鈉—葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-2抑制劑聯(lián)合胰島素強化對脆性糖尿病患者血糖波動的效果

劉曉艷

甘肅酒鋼醫(yī)院,甘肅省嘉峪關(guān)市 735199

臨床上脆性糖尿病患者有著較大的血糖波動幅度，表現(xiàn)為頻繁發(fā)生高血糖或者發(fā)生低血糖[1]；常見于晚期2型糖尿病患者(胰島β細(xì)胞功能幾乎衰竭)、隱匿性自身免疫性糖尿病患者以及部分1型糖尿病患者(胰島素絕對缺乏)，該類患者酮癥發(fā)生率較高，生活質(zhì)量嚴(yán)重受到影響，患者采取何種治療方案也成為臨床上的棘手問題[2]。目前有關(guān)脆性糖尿病患者采用治療方案主要是餐前給予短效胰島素并聯(lián)合睡前給予長效胰島素，但仍有患者治療后血糖無法達(dá)標(biāo)、血糖波動的幅度依然較大[3-5]。故近些年來研究熱點集中在胰島素強化基礎(chǔ)上聯(lián)合口服降糖藥來改進(jìn)脆性糖尿病患者的糖代謝。本研究對我院收治的35例脆性糖尿病應(yīng)用鈉—葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-2(Sodium-glucose cotransporter-2，SGLT-2)抑制劑聯(lián)合胰島素強化治療方案，取得不錯的血糖控制效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2019年1月—2021年6月我院收治的70例脆性糖尿病患者，均屬于2型糖尿病晚期；同時均保持胰島素常規(guī)劑量以及糖尿病的運動量與飲食構(gòu)成。入選患者的診斷均符合文獻(xiàn)[6]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，同時符合如下入選標(biāo)準(zhǔn)[7]：(1)患者每天空腹血糖(Fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)的變化幅度>5.55mmol/L；(2)患者出現(xiàn)無法預(yù)期的低血糖情況；(3)患者每天無明確誘因時血糖波動幅度>11.1mmol/L；(4)患者每天尿糖水平>3.0g。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒；(2)酗酒、妊娠；(3)患者伴發(fā)心腦血管等嚴(yán)重疾病、肝腎功能障礙、感染性疾病以及精神疾病。采用隨機數(shù)字表法平均分為對照組與觀察組，每組35例。對照組男30例、女5例，年齡39～78歲，平均年齡(53.4±9.7)歲，病程8～19年，平均病程(13.8±2.3)年；觀察組男29例、女6例，年齡42～77歲，平均年齡(55.1±8.4)歲；病程9～21年，平均病程(14.4±2.9)年。兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)學(xué)計意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 治療方案：(1)對照組：患者接受常規(guī)胰島素強化治療方案(4次/d)，分別于三餐前給予門冬胰島素(諾和諾德制藥有限公司，批號：2021010182)，每次皮下注射按每公斤體重給予0.5～1.0單位；于睡前應(yīng)用甘精胰島素(賽諾菲制藥有限公司，批號：BBJA006)，每次皮下注射10單位。(2)觀察組在胰島素強化基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用SGLT-2抑制劑(達(dá)格列凈，5mg/片，阿斯利康制藥有限公司，批號：005655)，5mg/次，晨空腹口服，1次/d。兩組患者均治療12周時間。

1.2.2 監(jiān)測血糖：患者每天分別于三餐前、三餐后2h、睡前共監(jiān)測血糖7次，或者根據(jù)情況于凌晨3點再增加1次血糖監(jiān)測，根據(jù)結(jié)果及時調(diào)整胰島素使用劑量，當(dāng)患者血糖達(dá)標(biāo)后血糖監(jiān)測次數(shù)可適當(dāng)減至2～4次/d；目標(biāo)血糖水平控制在FPG低于7.0mmol/L及餐后2h 血糖(2 hours postprandial blood glucose，2hPG)低于10.0mmol/L。

1.3 觀察指標(biāo) 分別在治療前、治療12周后對兩組以下指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測：(1)FPG、2hPG。(2)血糖波動相關(guān)指標(biāo)包括血糖水平標(biāo)準(zhǔn)差(Standard deviation of intra day blood glucose，SDBG)、日間最大的血糖波動幅度(Large amplitude glycemic excursions，LAGE)、餐后血糖的波動幅度(Postprandial glycemic excursions，PPGE)；其中SDBG反映血糖水平偏離的程度，LAGE反映1d內(nèi)最大血糖波動的幅度，PPGE反映三餐前后血糖偏離的程度。相關(guān)計算方法均參考文獻(xiàn)(注：BG代表血糖值)[7]: SDBG計算方法：先測得1d內(nèi)7個時間點BG并求BG平均值，接著計算[(BG1-BG平均值)2+(BG2-BG平均值)2+(BG3-BG平均值)2+(BG4-BG平均值)2+(BG5-BG平均值)2+(BG6-BG平均值)2+(BG7-BG平均值)2]/7，最后再將商進(jìn)行開方。LAGE計算方法：BG最大值-BG最小值。PPGE計算方法：[(BG早餐后2h-BG早餐前)+(BG午餐后2h-BG午餐前)+(BG晚餐后2h-BG晚餐前)]/3。(3)胰島素用量、糖化血紅蛋白(Glycosylated hemoglobinA1c，HbA1c)。(4)低血糖事件(指患者血糖水平<3.9mmol/L且出現(xiàn)低血糖相關(guān)癥狀)、嚴(yán)重低血糖(指患者出現(xiàn)低血糖后需要積極救治)，低血糖事件發(fā)生率=低血糖事件例數(shù)/總例數(shù)×100%，嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生率=嚴(yán)重低血糖事件例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血糖相關(guān)指標(biāo)比較 治療前兩組間FPG、2hPG、LAGE、SDBG、PPGE比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，對照組上述指標(biāo)與治療前比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；而觀察組上述指標(biāo)均低于治療前，且觀察組上述指標(biāo)低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后血糖及血糖波動指標(biāo)的比較

2.2 兩組治療前后胰島素使用量、HbA1c比較 治療前兩組間胰島素使用量、HbA1c比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后,對照組上述指標(biāo)與治療前比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；而觀察組上述指標(biāo)均低于治療前，且觀察組上述指標(biāo)低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后胰島素使用量、HbA1c比較

2.3 兩組治療后低血糖事件的比較 觀察組治療后低血糖事件發(fā)生率以及嚴(yán)重低血糖發(fā)生率均低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療后低血糖事件的比較[n(%)]

3 討論

脆性糖尿病患者具有血糖晝夜波動幅度大、低血糖與酮癥反復(fù)交替出現(xiàn)的特點，導(dǎo)致患者病情呈現(xiàn)極其不穩(wěn)定性，目前屬于糖尿病領(lǐng)域的一大治療難點[8]。1型糖尿病患者因胰島素的絕對缺乏而導(dǎo)致體內(nèi)血糖波動幅度較大，脆性糖尿病中1型糖尿病約占5%；部分2型糖尿病患者當(dāng)疾病進(jìn)入晚期時，由于體內(nèi)胰島β細(xì)胞的功能近似全部衰竭，也能導(dǎo)致發(fā)生脆性糖尿病[9]。本研究入選的70例脆性糖尿病患者完全依賴于外源性胰島素對血糖進(jìn)行控制，而在應(yīng)用胰島素治療時，微小的劑量改變即能導(dǎo)致患者大幅度血糖波動；另外，即使劑量恒定，如果患者改變了飲食量或者運動量，病情亦會伴隨著上述改變而發(fā)生變化，患者血糖水平忽高忽低，使得控制血糖達(dá)標(biāo)更加困難。另有文獻(xiàn)報道指出，當(dāng)患者發(fā)生血糖大幅度波動后會引發(fā)機體發(fā)生一系列的氧化應(yīng)激反應(yīng)，這會對血管內(nèi)皮細(xì)胞造成更大的損害，會大大提高糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生率[10]。故筆者認(rèn)為對于脆性糖尿病患者的治療目標(biāo)中不僅僅要使HbA1c水平達(dá)標(biāo)，還需把血糖波動幅度減小作為另一重要治療目標(biāo)。

臨床上近年來不同種類降糖藥物的相關(guān)研究非常深入，其中SGLT-2抑制劑等治療糖尿病相關(guān)臨床證據(jù)得到豐富，故基于胰島素強化聯(lián)合應(yīng)用SGLT-2抑制劑，逐漸成為治療2型糖尿病平穩(wěn)降糖以及預(yù)防相關(guān)糖尿病并發(fā)癥的新熱點[11-12]。SGLT-2抑制劑作為一類新型口服降血糖藥物，其治療2型糖尿病機理并非依賴胰島素而發(fā)揮作用，除了能降低患者的血糖水平，減低患者的體重，還具有一定的腎保護(hù)作用，例如能明顯降低尿蛋白值以及疾病早期腎小球高濾過率，且該藥的不良反應(yīng)發(fā)生率極低，同時患者耐受性非常好[13-14]。同時近年來有關(guān)文獻(xiàn)報道，SGLT-2 抑制劑除了能有效降低血糖，同時還能保護(hù)機體殘存胰島β細(xì)胞的功能，抑制機體因糖毒性而引發(fā)的氧化應(yīng)激反應(yīng)[15-16]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者在胰島素強化基礎(chǔ)上聯(lián)用SGLT-2 抑制劑治療12周后，F(xiàn)PG、2hPG、HbA1c與對照組相比均明顯下降，組間比較差異顯著(P<0.05)；另外更加重要是，治療后的SDBG、LAGE、PPGE等血糖波動相關(guān)指標(biāo)與對照組相比亦明顯下降，組間比較差異顯著(P<0.05)。提示SGLT-2抑制劑在降低脆性糖尿病患者血糖水平的同時還能顯著改善患者血糖波動的幅度。

Vallianou等[17]研究結(jié)果提示，與對照劑組比較，觀察組除降低FPG、血糖波動的幅度外，胰島素每天的使用量也明顯減少；結(jié)論認(rèn)為SGLT-2 抑制劑在平穩(wěn)降糖的同時還可降低胰島素的應(yīng)用劑量。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者在聯(lián)用SGLT-2 抑制劑治療12周后，胰島素使用劑量不僅較本組治療前明顯下降，相比對照組治療后亦明顯下降，差異均顯著(P<0.05)，與Vallianou等[17]研究結(jié)果相符，也進(jìn)一步驗證SGLT-2 抑制劑能降低脆性糖尿病患者胰島素強化治療方案中胰島素每天的應(yīng)用劑量。相關(guān)研究已經(jīng)證實，SGLT-2抑制劑降糖的機理并不依賴于機體胰島β細(xì)胞的功能，不但不會影響分泌胰島素水平，還可提高胰島α細(xì)胞敏感性，促進(jìn)其分泌胰升糖素，同時通過降低高血糖毒性而發(fā)揮對胰島 β 細(xì)胞功能的保護(hù)作用[18-20]。另外本研究結(jié)果還顯示，觀察組患者在聯(lián)用SGLT-2 抑制劑治療12周后，低血糖、嚴(yán)重低血糖的發(fā)生率均明顯低于對照組，差異均顯著(P<0.05)，這也進(jìn)一步驗證了上述文獻(xiàn)的結(jié)論，可見SGLT-2抑制劑在平穩(wěn)降糖的同時明顯降低了低血糖甚至嚴(yán)重低血糖等不良事件的概率。

綜上所述，脆性糖尿病患者于胰島素強化基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用SGLT-2抑制劑的治療方案，不僅能平穩(wěn)降低血糖水平、避免血糖出現(xiàn)大幅度波動，還能減少胰島素的應(yīng)用劑量并降低低血糖不良事件的概率。