肝癌圍手術(shù)期的免疫治療

徐 彬， 李美齡， 孫惠川

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院 肝腫瘤外科， 上海 200032

原發(fā)性肝癌是世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率在惡性腫瘤中排名第六、腫瘤致死病因排名第三[1]；我國(guó)原發(fā)性肝癌發(fā)病率在惡性腫瘤中排名第五、腫瘤致死病因排名第二[2-3]。原發(fā)性肝癌中接近90%為肝細(xì)胞癌(以下簡(jiǎn)稱肝癌)[4]。超過2/3的肝癌患者就診時(shí)已處于中晚期階段或肝病負(fù)擔(dān)較重，無法接受根治性治療，但目前根治性治療仍然是肝癌患者獲得長(zhǎng)期生存的重要手段。肝癌的根治性治療手段包括手術(shù)切除、肝移植和射頻消融，并以手術(shù)切除為主，然而接受根治性手術(shù)切除的肝癌患者術(shù)后5年復(fù)發(fā)率高達(dá)70%[4]。近年來由于靶向和免疫等系統(tǒng)治療方法在中晚期肝癌中取得了重要進(jìn)展，肝癌的圍手術(shù)期系統(tǒng)治療也逐漸被提及和重視。在圍手術(shù)期應(yīng)用系統(tǒng)治療可提高手術(shù)切除的可行性、降低手術(shù)切除后的復(fù)發(fā)率和延長(zhǎng)患者生存。

肝癌的靶向治療主要包括索拉非尼、侖伐替尼、多納非尼、瑞戈非尼和阿帕替尼等多激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)和抗血管生成藥物，免疫治療則以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表。目前正在進(jìn)行的探索肝癌一線治療方案的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中均包含免疫檢查點(diǎn)抑制劑，本文對(duì)以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為主的免疫治療在肝癌圍手術(shù)期中的應(yīng)用和需要關(guān)注的問題進(jìn)行探討，希望能夠?yàn)楦伟﹪中g(shù)期的免疫治療提供新的思路。

1 常用的肝癌免疫治療方案

免疫治療主要包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑、過繼性T淋巴細(xì)胞治療、腫瘤疫苗和溶瘤病毒治療等，其中以免疫檢查點(diǎn)抑制劑的臨床應(yīng)用最為廣泛。

免疫檢查點(diǎn)是一類表達(dá)在效應(yīng)淋巴細(xì)胞表面的可以傳遞免疫抑制性信號(hào)的膜分子。腫瘤細(xì)胞和相關(guān)的基質(zhì)細(xì)胞通過表達(dá)免疫檢查點(diǎn)分子的配體，與免疫檢查點(diǎn)分子結(jié)合后產(chǎn)生免疫抑制性信號(hào)，從而抑制T淋巴細(xì)胞的活化和增殖、產(chǎn)生免疫逃逸[5]。常見的免疫檢查點(diǎn)分子有程序性死亡受體1(programmed death 1，PD-1)、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4)、T淋巴細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白3(T cell immunoglobulin and mucin domain containing 3，TIM-3)和淋巴細(xì)胞活化基因3(lymphocyte activation gene 3，LAG-3)等[6]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑作為一種單克隆抗體，通過阻斷免疫檢查點(diǎn)與其配體間的相互作用，從而抑制免疫抑制性信號(hào)的產(chǎn)生，促進(jìn)T淋巴細(xì)胞活化和增殖。現(xiàn)階段，與PD-1及其配體1(programmed death-ligand 1，PD-L1)相關(guān)的免疫檢查點(diǎn)抑制最為常用。

在免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥方面， 我國(guó)和美國(guó)目前均沒有免疫檢查點(diǎn)抑制劑獲批用于肝癌的一線治療，我國(guó)批準(zhǔn)卡瑞利珠單抗和替雷利珠單抗用于肝癌的二線治療，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于肝癌的二線治療。Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，探索納武利尤單抗用于肝癌一線治療的CheckMate 459研究[7]和探索帕博利珠單抗用于肝癌二線治療的KEYNOTE-240研究[8]均未達(dá)到主要研究終點(diǎn)，提示PD-1/PD-L1抑制劑單藥雖然能夠起效，但不足以發(fā)揮足夠有效的抗腫瘤免疫效應(yīng)。這些臨床試驗(yàn)的結(jié)果引發(fā)了對(duì)基于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合治療方案的探索。

最常見的與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合的藥物是TKI或抗血管生成藥物，國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗、信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗類似物用于肝癌的一線治療。此外，一線治療中，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼Ⅲ期臨床研究(SHR-1210-Ⅲ-310)、帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼Ⅲ期臨床研究(LEAP 002)、納武利尤單抗聯(lián)合侖伐替尼Ⅰb期臨床研究(Study 117)、CS1003(PD-1 抑制劑)聯(lián)合侖伐替尼Ⅲ期臨床研究(CS1003-305)和特瑞普利單抗聯(lián)合侖伐替尼Ⅲ期臨床研究等也正在進(jìn)行中。

不同靶點(diǎn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑之間也可進(jìn)行聯(lián)合，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗(CTLA-4抑制劑)用于肝癌的二線治療。此外，免疫檢查點(diǎn)抑制劑與化療藥物、局部治療的聯(lián)合方案也處于探索之中。

2 肝癌圍手術(shù)期免疫治療的必要性

接受根治性手術(shù)切除的肝癌患者術(shù)后5年復(fù)發(fā)率高達(dá)70%[4]。肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)可以分為2類[9]，第一類稱為1型復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)灶來自于原發(fā)病灶在肝內(nèi)的微小轉(zhuǎn)移灶，這些微小轉(zhuǎn)移灶在手術(shù)過程中便存在，但無法通過肉眼或探查發(fā)現(xiàn)，這類患者往往具有復(fù)發(fā)的高危因素，通常在手術(shù)后2年內(nèi)發(fā)生復(fù)發(fā)。第二類稱為2型復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)灶與原發(fā)灶不相關(guān)，來源于肝內(nèi)產(chǎn)生的新病灶，這類復(fù)發(fā)與患者的慢性肝炎或肝硬化等肝病背景有關(guān)，通常在手術(shù)2年之后發(fā)生復(fù)發(fā)。由此可見，1型復(fù)發(fā)和2型復(fù)發(fā)的機(jī)制不同，圍手術(shù)期免疫治療無法治療慢性肝病，因此本文的討論針對(duì)1型復(fù)發(fā)。

在肝癌圍手術(shù)期應(yīng)用免疫治療有助于消滅肝內(nèi)的微小轉(zhuǎn)移灶，從而降低肝癌患者術(shù)后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。

3 肝癌圍手術(shù)期免疫治療的分類

肝癌圍手術(shù)期免疫治療可分為術(shù)前的新輔助治療和轉(zhuǎn)化治療，以及術(shù)后的輔助治療。新輔助治療和輔助治療的主要目標(biāo)人群是可接受根治性手術(shù)切除的患者，希望消滅臨床不可發(fā)現(xiàn)的肝內(nèi)微小轉(zhuǎn)移灶以降低術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。相比新輔助治療和輔助治療，轉(zhuǎn)化治療的目標(biāo)人群不同，針對(duì)的是初始無法接受根治性手術(shù)切除的患者，通過免疫治療等使患者的腫瘤縮小、降期從而可以接受根治性手術(shù)切除[10]。需要注意的是，目前尚無公認(rèn)的肝癌圍手術(shù)期免疫治療方案。

3.1 新輔助治療 新輔助治療在肺癌、黑色素瘤、結(jié)直腸癌和乳腺癌等實(shí)體瘤中較為成熟。新輔助治療針對(duì)的是可以進(jìn)行手術(shù)切除的肝癌患者，在根治性手術(shù)前接受免疫治療等綜合治療措施，一方面通過縮減腫瘤的大小和范圍，減少手術(shù)切除的范圍，使手術(shù)更容易完成、提高手術(shù)成功的把握；另一方面通過消滅手術(shù)過程中的不可見微小病灶，降低患者術(shù)后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

相比輔助治療，患者在接受新輔助免疫治療時(shí)，體內(nèi)的腫瘤相關(guān)抗原水平更高，使得T淋巴細(xì)胞的募集和活化更加高效和持久，從而獲得更持久的免疫效應(yīng)[11]。目前有越來越多的證據(jù)提示在手術(shù)前應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的協(xié)同效應(yīng)優(yōu)于在手術(shù)后應(yīng)用。一項(xiàng)基于小鼠黑色素瘤模型的研究[12]發(fā)現(xiàn)，小鼠體內(nèi)存在原發(fā)病灶時(shí)應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑后激活的CD8+T淋巴細(xì)胞更多，引起更持久的免疫效應(yīng)，小鼠生存期更長(zhǎng)。

此外，應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑到根治性手術(shù)切除的時(shí)間間隔會(huì)影響新輔助免疫治療的療效。一項(xiàng)基于小鼠原位乳腺癌模型的研究[13]提示，無論縮短還是延長(zhǎng)應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑到根治性手術(shù)切除的時(shí)間間隔都會(huì)引起腫瘤抗原特異性T淋巴細(xì)胞的干擾素γ釋放減少，從而降低新輔助治療的效果。

2021年的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)上公布了兩項(xiàng)基于免疫治療的肝癌新輔助治療研究的初步結(jié)果。其中一項(xiàng)研究[14]在臨界可切除肝癌患者中使用納武利尤單抗聯(lián)合卡博替尼作為新輔助治療方案。該研究共納入了15例患者，其中14例完成了新輔助治療和手術(shù)評(píng)估，14例患者中有1例(7.1%)延遲手術(shù)，1例(7.1%)腫瘤不可切除。在接受了R0切除的12例患者中，5例(41.7%)出現(xiàn)了主要病理學(xué)緩解(major pathologic response，MPR)或完全病理學(xué)緩解(pathological complete response，pCR)；中位隨訪1年后，這5例患者中4例(80%)沒有發(fā)生復(fù)發(fā)。該研究對(duì)手術(shù)切除后的標(biāo)本進(jìn)行了深度測(cè)序，測(cè)序結(jié)果發(fā)現(xiàn)，干擾素γ陽性的效應(yīng)記憶性CD4+T淋巴細(xì)胞、顆粒酶B陽性的效應(yīng)CD8+T淋巴細(xì)胞和三級(jí)淋巴組織在出現(xiàn)MPR或pCR的患者中發(fā)生聚集。另一項(xiàng)研究[15]在可切除肝癌患者中使用卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼作為新輔助治療方案，并在術(shù)后繼續(xù)采用該方案作為輔助治療方案。該研究目前納入20例患者，其中18例接受了新輔助治療，18例患者中根據(jù)RECIST 1.1和mREIST標(biāo)準(zhǔn)分別有3例(16.7%)和8例(44.4%)達(dá)到了部分緩解，有1例(5.6%)由于疾病進(jìn)展未能進(jìn)行肝切除術(shù)。在接受手術(shù)切除的17例患者中，5例(29.4%)出現(xiàn)了MPR，1例(5.9%)出現(xiàn)了pCR。該研究中觀察到的3級(jí)不良事件為高血壓(20%)、皮疹(10%)和血小板降低(10%)，沒有患者發(fā)生4級(jí)或5級(jí)不良事件。

近期發(fā)表的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)[16]在可切除肝癌患者中應(yīng)用納武利尤單抗聯(lián)合或不聯(lián)合伊匹木單抗作為新輔助治療方案，并在術(shù)后以相應(yīng)的方案進(jìn)行輔助治療。該研究中27例患者接受了隨機(jī)：13例患者接受納武利尤單抗新輔助治療，14例患者接受納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗新輔助治療。研究結(jié)果顯示納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗組的3～4級(jí)不良事件發(fā)生率高于納武利尤單抗組(43% vs 23%)，最常見的任意級(jí)別不良事件為AST和ALT升高。手術(shù)前，接受納武利尤單抗新輔助治療的患者中有3例(23%)出現(xiàn)客觀緩解，而接受納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗新輔助治療的患者均沒有出現(xiàn)客觀緩解。27例患者中有20例(74.1%)進(jìn)行手術(shù)，7例(25.9%)取消手術(shù)，沒有患者因3級(jí)及以上不良事件取消手術(shù)。納武利尤單抗新輔助治療組有9例患者接受手術(shù)，術(shù)后3例(33%)出現(xiàn)MPR；納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗新輔助治療組有11例患者接受手術(shù)，術(shù)后3例(27%)出現(xiàn)MPR。納武利尤單抗組和納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗組患者的估計(jì)中位無進(jìn)展生存時(shí)間分別為9.4個(gè)月和19.5個(gè)月。

以上研究均提示在可切除肝癌患者中應(yīng)用新輔助免疫治療安全有效，并能夠提高病理學(xué)緩解率、延長(zhǎng)患者的生存。此外，替雷利珠單抗(NCT04615143)、特瑞普利單抗(NCT03867370)、西米普利單抗(NCT03916627)和納武利尤單抗(NCT03630640、NCT04123379)等免疫治療方案應(yīng)用于肝癌新輔助治療的研究也正在進(jìn)行中。

3.2 轉(zhuǎn)化治療 從廣義上講，轉(zhuǎn)化治療應(yīng)該分為兩類。第一類是外科學(xué)意義上患者因肝功能不全或剩余肝臟體積(future liver remnant，F(xiàn)LR)不足而無法接受手術(shù)切除，通過改善肝功能或增加FLR以使患者符合手術(shù)切除的標(biāo)準(zhǔn)。第二類是外科學(xué)意義上可切除，但患者在接受手術(shù)切除后不能獲得比非手術(shù)治療更好的療效和收益，即腫瘤學(xué)意義上的不可切除，這類患者往往需要通過免疫治療等系統(tǒng)治療方法進(jìn)行轉(zhuǎn)化。本文討論的是第二類轉(zhuǎn)化治療，因此，轉(zhuǎn)化治療是指對(duì)于初始無法接受根治性術(shù)手術(shù)切除(但潛在可切除)的患者，采取免疫治療等綜合治療措施，使腫瘤縮小、降期以達(dá)到根治性手術(shù)切除的標(biāo)準(zhǔn)。由于判斷是否可切除的標(biāo)準(zhǔn)存在差異，因此新輔助治療和轉(zhuǎn)化治療的目標(biāo)人群存在一定的重疊。

肝癌的轉(zhuǎn)化治療可以追溯到20世紀(jì)七、八十年代[17]，但由于當(dāng)時(shí)缺乏有效的治療手段，轉(zhuǎn)化成功的概率較低。近年來隨著以免疫治療和靶向治療為代表的藥物治療取得了重要進(jìn)展，陸續(xù)出現(xiàn)了肝癌轉(zhuǎn)化治療的回顧性報(bào)道，采用的都是基于免疫治療、聯(lián)合靶向治療和/或局部治療的方案。本中心報(bào)道了63例初始不可切除的肝癌患者接受PD-1抑制劑聯(lián)合TKI治療后，10例患者接受了R0手術(shù)切除，轉(zhuǎn)化切除率為15.9%；術(shù)前評(píng)估時(shí)，10例患者中6例部分緩解、3例疾病穩(wěn)定、1例肝內(nèi)病灶部分緩解但出現(xiàn)了新的右腎上腺轉(zhuǎn)移病灶；術(shù)后6例(60%)患者出現(xiàn)了pCR，1例患者在術(shù)后2.4個(gè)月死于免疫相關(guān)不良事件，剩余9例患者在中位隨訪11.2個(gè)月后，有1例患者出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)[18]。中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院[19]報(bào)道了10例合并大血管侵犯的肝癌患者接受PD-1抑制劑聯(lián)合TKI治療且進(jìn)行手術(shù)切除的患者，接受聯(lián)合治療后，3例患者完全緩解、7例部分緩解；術(shù)后1例(10%)患者出現(xiàn)了pCR，這10例患者的1年無復(fù)發(fā)生存率為75%。北京協(xié)和醫(yī)院[20]報(bào)道了38例合并肝外轉(zhuǎn)移的肝癌患者接受PD-1抑制劑聯(lián)合TKI以及至少一種局部治療后，12例患者經(jīng)評(píng)估可接受肝切除術(shù)，其中3例完全緩解、5例部分緩解、4例疾病穩(wěn)定，但出現(xiàn)完全緩解的3例患者拒絕手術(shù)，最終只有9例患者接受了手術(shù)切除；術(shù)后3例(30%)患者出現(xiàn)了pCR，中位隨訪10.2個(gè)月后，7例患者未發(fā)生復(fù)發(fā)，2例患者出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。天津市腫瘤醫(yī)院[21]報(bào)道了34例接受PD-1抑制劑聯(lián)合TKI和肝動(dòng)脈灌注化療的轉(zhuǎn)化治療病例，其中25例完成了術(shù)前評(píng)估，12例(48%)完全緩解、12例(48%)部分緩解、1例(4%)疾病穩(wěn)定；25例患者中有15例符合手術(shù)切除標(biāo)準(zhǔn)，其中1例拒絕手術(shù)，14例完成手術(shù)的患者中，7例(50%)出現(xiàn)pCR，14例手術(shù)切除患者的1年無進(jìn)展生存率為92.9%。

現(xiàn)有的回顧性報(bào)道均提示肝癌轉(zhuǎn)化治療具有可行性，但現(xiàn)階段對(duì)于轉(zhuǎn)化治療的探索仍然存在一些問題，例如目標(biāo)人群的選擇、轉(zhuǎn)化治療方案的選擇、判斷是否可切除的標(biāo)準(zhǔn)等均不統(tǒng)一，從而無法直接比較不同的轉(zhuǎn)化治療研究。此外，上述報(bào)道出現(xiàn)了轉(zhuǎn)化治療患者從前期治療中獲益后拒絕手術(shù)的情況，那么接受手術(shù)治療能否給這部分患者帶來更多的獲益尚不清楚，筆者團(tuán)隊(duì)正在開展一項(xiàng)大型Ⅲ期研究，比較在出現(xiàn)客觀緩解或疾病穩(wěn)定一段時(shí)間的患者中，手術(shù)切除能否為患者帶來更多獲益(NCT04649489)。

3.3 輔助治療 在圍手術(shù)期免疫治療的前提下，輔助治療指的是針對(duì)具有高危復(fù)發(fā)因素的手術(shù)患者，在根治性手術(shù)切除后接受免疫治療等綜合治療措施，降低術(shù)后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)生存時(shí)間和質(zhì)量。這部分具有高危復(fù)發(fā)因素的患者除了可能存在肝內(nèi)微小轉(zhuǎn)移灶，手術(shù)本身也是一種刺激，可能會(huì)改變腫瘤免疫微環(huán)境，促進(jìn)殘余腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。一項(xiàng)基于小鼠乳腺癌模型的研究[22]發(fā)現(xiàn)，手術(shù)可以在傷口愈合過程中動(dòng)員髓樣細(xì)胞和促進(jìn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞向M2型轉(zhuǎn)變從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。此外，手術(shù)會(huì)促進(jìn)輔助性T淋巴細(xì)胞從促炎型向免疫抑制型轉(zhuǎn)變，從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[23-24]。因此，在手術(shù)后應(yīng)用免疫治療等系統(tǒng)治療可以改善免疫微環(huán)境，降低術(shù)后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

2021年的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)上公布了一項(xiàng)以納武利尤單抗作為肝癌手術(shù)切除或射頻消融后輔助治療方案的多中心、前瞻性、單臂研究[25]，該研究共納入33例手術(shù)切除和22例射頻消融患者，均在術(shù)后接受1年的納武利尤單抗輔助治療，這些患者的1年無復(fù)發(fā)生存率為76.7%、中位無復(fù)發(fā)生存時(shí)間為26個(gè)月。53例患者發(fā)生了輔助治療相關(guān)不良事件，3級(jí)或4級(jí)不良事件發(fā)生率為18.9%。探索性生物標(biāo)志物分析發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中WNT/β-catenin信號(hào)通路相關(guān)基因拷貝數(shù)增加、WNT/β-catenin信號(hào)通路激活、Foxp3+細(xì)胞數(shù)量增多和CD8+腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞數(shù)量減少的患者接受納武利尤單抗輔助治療后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加。2021年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)年會(huì)上公布了一項(xiàng)以卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼作為肝癌手術(shù)后輔助治療方案的開放標(biāo)簽、單中心、前瞻性Ⅱ期研究[26]，該研究入組了45例接受根治性手術(shù)切除的肝癌患者，術(shù)后接受1年的卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼輔助治療，其中25例為中國(guó)肝癌分期Ⅱ期、20例為中國(guó)肝癌分期Ⅲ期。在中位隨訪21.5個(gè)月后，這些患者的中位無復(fù)發(fā)生存時(shí)間為11.7個(gè)月，1年總生存率和無復(fù)發(fā)生存率分別為97.8%和48.9%，2年總生存率和無復(fù)發(fā)生存率分別為75.7%和41%。12例(26.7%)患者發(fā)生了3級(jí)或4級(jí)不良事件。這兩項(xiàng)研究均提示基于免疫治療的輔助治療在肝癌患者中安全有效。

此外，其他基于免疫治療的肝癌輔助治療研究也正在進(jìn)行中，主要包括納武利尤單抗(NCT03383458)、帕博利珠單抗(NCT03867084)、特瑞普利單抗(NCT03859128)，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼(NCT04639180)、德瓦魯單抗聯(lián)合貝伐珠單抗或安慰劑(NCT03847428)和阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗(NCT04102098)。

4 肝癌圍手術(shù)期免疫治療過程中的不良事件

由于免疫檢查點(diǎn)及其配體在正常情況下參與維持機(jī)體的穩(wěn)態(tài)，因此應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑后會(huì)使免疫系統(tǒng)識(shí)別“自我”與“非我”的平衡被打破，導(dǎo)致較為廣泛的不良事件。免疫治療相關(guān)不良事件(immune-related adverse events，irAE)的機(jī)制不同于靶向治療，因此管理方法也不相同。irAE通常累及皮膚、肝臟、結(jié)腸和肺等器官，并且嚴(yán)重程度較低、處于可管理范圍。但是極少數(shù)情況下發(fā)生的嚴(yán)重irAE(如免疫性心肌炎、免疫性腸炎、免疫性肺炎和免疫性肝炎等)會(huì)給患者帶來生命威脅。

總體而言，PD-1/PD-L1抑制劑的irAE種類及發(fā)生率沒有顯著差異，并且與藥物劑量無關(guān)[27]；CTLA-4抑制劑的irAE發(fā)生率高于PD-1/PD-L1抑制劑，并且與藥物劑量相關(guān)[28]。PD-1/PD-L1抑制劑與CTLA-4抑制劑聯(lián)合后的irAE種類和發(fā)生率要高于其中任何一種單藥。由于免疫檢查點(diǎn)抑制劑和TKI的不良事件發(fā)生機(jī)制不同、不良事件種類不完全一致，因此相比免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥，二者聯(lián)合后的irAE種類相對(duì)更多、發(fā)生率相對(duì)更高、程度相對(duì)更重[29]。此外，還要注意一些特定藥物的不良事件，例如反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥是卡瑞利珠單抗特有的不良事件，但在聯(lián)合阿帕替尼后反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥的發(fā)生率會(huì)降低[30]。

雖然肝癌中irAE的種類和發(fā)生率與其他腫瘤相似[31]，但肝癌患者通常伴有慢性肝病背景，一方面會(huì)導(dǎo)致肝臟相關(guān)irAE更為常見和嚴(yán)重，另一方面慢性肝病會(huì)導(dǎo)致其他器官功能不全，從而掩蓋irAE的癥狀、延誤irAE的診斷。在對(duì)肝癌患者進(jìn)行圍手術(shù)期免疫治療之前，需要仔細(xì)評(píng)估患者的基線情況，并在后續(xù)治療過程中持續(xù)監(jiān)測(cè)。由于irAE的管理并非本文討論的重點(diǎn)，具體可以參照國(guó)內(nèi)外的相關(guān)共識(shí)或指南[31-32]。

5 小結(jié)與展望

肝癌嚴(yán)重威脅我國(guó)人民的生命和健康。大多數(shù)肝癌患者在就診時(shí)已處于中晚期，不適合接受根治性治療；適合接受根治性治療的早期肝癌患者仍然面臨著術(shù)后較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。鑒于以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為核心的治療方案在中晚期肝癌領(lǐng)域取得了重要進(jìn)展，肝癌患者的圍手術(shù)期免疫治療也逐漸受到重視。但在探索肝癌圍手術(shù)期免疫治療的過程中，如何把合適的藥物或藥物組合應(yīng)用于合適的人群仍是一個(gè)亟待解決的問題，迫切需要找到有效的、易于使用的療效預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物，從而推開肝癌圍手術(shù)期個(gè)體化、精準(zhǔn)化免疫治療的大門。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：徐彬、李美齡負(fù)責(zé)文獻(xiàn)查閱，論文撰寫；孫惠川擬定寫作思路，指導(dǎo)文章撰寫及修改文章并最終定稿。