非藥物干預(yù)下影響大鼠肺移植缺血再灌注損傷因素的文獻(xiàn)匯總分析

林偉鵬　黃宇翔　楊珊珊　陳綸華　汪潔　李占清　伊雪

【摘要】? 目的? 通過(guò)文獻(xiàn)綜述及數(shù)據(jù)匯總，分析非藥物干預(yù)下大鼠肺移植（lung transplantation，LTx）缺血再灌注損傷（ischemia reperfusion injury，IRI）的影響因素。方法? 檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普網(wǎng)、PubMed、Cochrane等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限為從建庫(kù)到 2021年5月，搜集大鼠左肺原位移植的相關(guān)文獻(xiàn)，提取數(shù)據(jù)，并以氧合指數(shù)（oxygenation index， OI）為肺損傷指標(biāo)，其中 OI=349.095～693.476為正常，OI>693.476或OI<349.095為異常，進(jìn)行大鼠肺缺血再灌注肺損傷的影響因素分析。結(jié)果? 共納入19篇文獻(xiàn)，涉及大鼠左肺原位移植160只。單因素分析結(jié)果顯示，大鼠的體重、有無(wú)生理鹽水預(yù)處理組間OI異常率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;不同的大鼠品系、供肺保存液、缺血時(shí)間及再灌注后時(shí)間之間OI異常率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論? 當(dāng)前證據(jù)顯示，不同的大鼠品系、供肺保存液、缺血時(shí)間及再灌注后時(shí)間影響大鼠的OI，特別是肺缺血時(shí)間，實(shí)驗(yàn)應(yīng)采取針對(duì)性措施，減輕大鼠肺移植后損傷。

【關(guān)鍵詞】? 大鼠;肺移植;缺血再灌注損傷;氧合指數(shù)

中圖分類(lèi)號(hào)? R655.3? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼? A? ? 文章編號(hào)? 1671-0223（2022）11--05

Correlation analysis of factors affecting ischemic and reperfusion injury of rat lung transplantation under non-drug interventions? Lin Weipeng，Huang Yuxiang，Yang Shanshan，Chen Lunhua，Wang Jie，Yi Xue，Li Zhanqing. The Second Affiliated Hospital of Xiamen Medical College， Xiamen 361021， China

【Abstract】? Objective? Through literature review and data collection， the influencing factors of ischemia-reperfusion injury （IRI） in rat lung transplantation （LTx） under non drug intervention were analyzed. Methods? The databases of CNKI， Wanfang， VPCS， PubMed and Cochrane were searched from the establishment of the database to May 2021. The related literatures of orthotopic left lung transplantation in rats were collected and the data were extracted. Taking oxygenation index （OI） as the index of lung injury， in which OI=349.095-693.476 was normal， OI>693.476 or o OI<349.095 was abnormal， the influencing factors of lung ischemia-reperfusion injury in rats were analyzed. Results? A total of 19 literatures involving 160 cases of orthotopic left lung transplantation in rats were included. The results of univariate analysis showed that there was no significant difference in the abnormal rate of OI between the groups with or without normal saline pretreatment（P>0.05）.There was significant difference in OI abnormality rate among different rat strains， lung preservation solution， ischemia time and post reperfusion time（P<0.05）. Conclusions? The current evidence shows that different rat strains， donor lung preservation solution， ischemia time and time after reperfusion affect OI， especially lung ischemia time. Targeted measures should be taken to reduce the injury after lung transplantation.

【Key words】? ? Rats; Lung transplantation; Ischemia reperfusion injury; Oxygenation index

肺移植（lung transplantation，LTx）是患者終末期呼吸衰竭的首選治療方法，然而，盡管現(xiàn)階段技術(shù)較前有所進(jìn)展，與其他器官移植相比，其發(fā)病率和死亡率仍然很高，術(shù)后3天內(nèi)發(fā)生原發(fā)性移植功能障礙是主要原因之一，但最主要的是與肺移植后經(jīng)歷的缺血再灌注損傷（ischemia reperfusion injury，IRI）相關(guān)，大約20%～35%的移植患者面臨肺IRI，增加了免疫排斥反應(yīng)和肺移植失敗的風(fēng)險(xiǎn)[1-4]。

LTx動(dòng)物模型可以為更好地理解LTx后肺IRI的發(fā)生發(fā)展機(jī)制，并為探討治療方案提供了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。目前的LTx模型大部分是通過(guò)大鼠進(jìn)行左肺原位移植，來(lái)探索不同藥物或者措施下肺移植的病理生理改變，而實(shí)驗(yàn)都是在非干預(yù)條件下實(shí)施。現(xiàn)階段，非藥物干預(yù)下大鼠LTx影響因素相關(guān)研究報(bào)道鮮為少見(jiàn)。現(xiàn)對(duì)PubMed等平臺(tái)檢索到的文獻(xiàn)資料進(jìn)行匯總，分析非藥物干預(yù)下大鼠肺IRI的影響。

1? 資料與方法

1.1? 文獻(xiàn)檢索策略

檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普網(wǎng)、 PubMed、Cochrane等數(shù)據(jù)庫(kù)，采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。主要中文檢索詞包括：肺移植、缺血再灌注損傷、大鼠。主要英文檢索詞包括：lung transplantation， grafting， lung and ischemia reperfusion injury OR damage， reperfusion and rat。檢索時(shí)間為自建庫(kù)以來(lái)至 2021 年 5月。

1.2? 文獻(xiàn)篩選

1.2.1? 納入標(biāo)準(zhǔn)? 文獻(xiàn)為中文或英文語(yǔ)種。對(duì)照性研究，進(jìn)行大鼠左肺原位移植;文獻(xiàn)中數(shù)據(jù)為作者本人通過(guò)實(shí)驗(yàn)獲取，非其他文獻(xiàn)二次引用所得。

1.2.2? 排除標(biāo)準(zhǔn)? 實(shí)驗(yàn)大鼠有相關(guān)缺陷或疾病;或有用藥及相應(yīng)措施處理過(guò);文獻(xiàn)為個(gè)案報(bào)道及綜述;進(jìn)行肺門(mén)夾閉的肺缺血再灌注損傷研究;數(shù)據(jù)不完整，或者不能從原文中獲取得到。

1.3? 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由3名研究者獨(dú)立完成檢索文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，當(dāng)對(duì)文獻(xiàn)產(chǎn)生歧義時(shí)，共同討論解決。以Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)指導(dǎo)手冊(cè)推薦的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)結(jié)果為低風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)和不清楚，內(nèi)容如下：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生;②分配序列的隱藏;③所有研究參與者和人員采用盲法;④結(jié)果評(píng)估的盲法;⑤結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性;⑥選擇性結(jié)局報(bào)告;⑦其他偏倚來(lái)源。

1.4? 資料提取

實(shí)驗(yàn)大鼠結(jié)局指標(biāo)常以移植肺再灌注后的氧合指數(shù)（oxygenation index， OI），即肺靜脈（動(dòng)脈血）氧分壓（PvO2）與吸氧濃度（FiO2）比值、左肺的濕重/干重比值、髓過(guò)氧化物酶（MPO）、丙二醛（MDA）、細(xì)胞相關(guān)因子（如腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-10）、肺泡灌洗液等指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)。但考慮到不同文獻(xiàn)中，測(cè)量肺干重的時(shí)間及放置溫度不一致;檢測(cè)MPO、MDA、細(xì)胞因子及肺泡灌洗液等試劑盒非同一生產(chǎn)廠家，且實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)單位不一致，不能進(jìn)行換算，因此僅以各組OI為結(jié)局指標(biāo)。

因人動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）指標(biāo)不適用于大鼠，因此參考梁雪等學(xué)者[5]對(duì)62只健康大鼠在正常環(huán)境，且未吸氧的條件下（FiO2為21%）進(jìn)行血?dú)夥治?，其PaO2介于73.31～145.63mmHg，即默認(rèn)正常OI值為349.095～693.476。

數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、大鼠品系、受體大鼠只數(shù)、雌雄、平均體重、供肺保存液、供肺缺血時(shí)間及溫度、供體或受體大鼠有無(wú)操作預(yù)處理（包括供體操作前生理鹽水注射、受體大鼠再灌注前及再灌注后注射生理鹽水）、肺動(dòng)靜脈及支氣管吻合方法、再灌注時(shí)間以及結(jié)局終點(diǎn)的OI。

1.5? 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究采用SPSS 19.0進(jìn)行計(jì)數(shù)資料的分析。計(jì)數(shù)資料兩組間率比較采用χ2檢驗(yàn)，不滿足χ2檢驗(yàn)條件的采用Fisher's確切概率法檢驗(yàn)。利用大鼠再灌注時(shí)間和 OI繪制Kaplan-Meier生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗(yàn);檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)α=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1? 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)主題詞檢索策略初步獲得文獻(xiàn) 1416篇，最終納入19篇文獻(xiàn)，其中中文 6篇、英文19 篇，見(jiàn)圖 1。

2.2? 文章的基本特征

納入研究的一般信息見(jiàn)表1，文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)圖2。

各研究均采用隨機(jī)對(duì)照原則，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)完整準(zhǔn)確，但在結(jié)局指標(biāo)中，部分文獻(xiàn)（唐政[6]、孫浩亮[7]、Zheng[10]、Dreyer[8]、Shimoyama[13]、Almeida[18]、Kuwaki[20]、C.Mülfeld[21]、Kohmoto[24]等人）中，未給出PvO2/FiO2或FiO2的數(shù)值，需通過(guò)大鼠潮氣量、呼吸頻率等指標(biāo)進(jìn)行二次獲取。結(jié)局指標(biāo)采用國(guó)際認(rèn)證的標(biāo)準(zhǔn)方法計(jì)算。

研究納入共160只實(shí)驗(yàn)大鼠，均為雄性，其中SD大鼠133只，Wistar大鼠8只，Lewis大鼠19只;平均體重介于225～430g。涉及到5種供肺保存液，如下：低鉀右旋糖酐液（low-potassium dextran solution，LPD），110只;Celsior保存液，13只;Euro-collins保存液，8只;生理鹽水，16只;University of Wisconsin 保存液（UW），13只。設(shè)置器官保存溫度均為4℃。冷缺血時(shí)間最低1h，最高18h。按不同劑量0.5～2ml的生理鹽水進(jìn)行灌胃、氣管內(nèi)或靜脈等方式預(yù)處理，其中9篇文獻(xiàn)共67只實(shí)驗(yàn)大鼠進(jìn)行預(yù)處理：孫浩亮[7]、Almeida[18]等在22只供體操作前分別進(jìn)行氣管及胃灌入;Bellido-Reyes[8]、Reyes[9]等在13只受體大鼠再灌注前通過(guò)頸外靜脈注射;郭衛(wèi)剛[12]、薛亮[16]、Gao[17]、Gong[23]等在32 只受體大鼠再灌注后分別通過(guò)上腔靜脈、股靜脈以及氣管內(nèi)干預(yù)。所有大鼠供肺均以套管技術(shù)吻合到受體的支氣管及肺動(dòng)靜脈。吻合后再灌注時(shí)間根據(jù)不同實(shí)驗(yàn)?zāi)康亩O(shè)置，時(shí)間介于0.83～48h。

2.3? 影響大鼠正常OI指標(biāo)的單因素分析

以O(shè)I為結(jié)局指標(biāo)，其中OI=349.095～693.476為正常，OI>693.476或OI<349.095為異常，分析各試驗(yàn)因素對(duì)OI的影響。結(jié)果顯示，大鼠的體重及有無(wú)鹽水預(yù)處理OI異常率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;而大鼠品系、供肺保存液、缺血時(shí)間及再灌注后時(shí)間之間OI異常率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。SD大鼠、LPD保存液、缺血時(shí)間≥12h、再灌注時(shí)間≥12h的大鼠OI值異常率相對(duì)較低。

3? 討論

目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于肺移植后藥物干預(yù)下的IRI研究眾多，具有普遍特點(diǎn)：①同時(shí)操作干預(yù)和非干預(yù)下的大鼠肺移植實(shí)驗(yàn)，對(duì)平行實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)的條件，如大鼠體重、品系、雌雄、不同供肺保存液、冷缺血時(shí)間和再灌注時(shí)間等未納入分析，未摸索出最適宜條件的實(shí)驗(yàn)環(huán)節(jié)，可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生誤差;②每篇文獻(xiàn)不同實(shí)驗(yàn)組的受體大鼠只數(shù)較少，大部分文獻(xiàn)的實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組受體大鼠僅在10只以?xún)?nèi)，易產(chǎn)生統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;③同一暴露因素，不同研究得出的結(jié)局指標(biāo)，如髓過(guò)氧化物酶（MPO）、丙二醛（MDA）等數(shù)據(jù)單位未統(tǒng)一，單篇研究結(jié)果不完全一致，無(wú)對(duì)比性。因此有必要對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行匯總、系統(tǒng)分析，得出非干預(yù)條件下大鼠肺移植的影響因素。

本研究結(jié)以O(shè)I為肺損傷指標(biāo)分析結(jié)果顯示，SD大鼠、LPD供肺保存液、供肺缺血時(shí)間≥12h（文獻(xiàn)平均時(shí)間18h）及再灌注后時(shí)間≥12h（文獻(xiàn)平均時(shí)間36h）等4個(gè)因素具有保護(hù)作用。文獻(xiàn)報(bào)道，實(shí)驗(yàn)大鼠經(jīng)過(guò)多年繁育，群間遺傳分化嚴(yán)重，容易出現(xiàn)遺傳污染、漂變、瓶頸效應(yīng)等，導(dǎo)致種群的遺傳結(jié)構(gòu)和動(dòng)物反應(yīng)特性變化，使實(shí)驗(yàn)結(jié)果失去重復(fù)性和可靠性[25];在日常實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)SD大鼠具有產(chǎn)仔多，生長(zhǎng)發(fā)育快，適應(yīng)性和抗病能力更強(qiáng)，在國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中經(jīng)常被作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象;在本文獻(xiàn)系統(tǒng)分析中，除了SD大鼠外，其他品系大鼠OI的異常率均為100%，提示SD大鼠更適用科研實(shí)驗(yàn)。

在臨床上常見(jiàn)的供肺保存液以LPD、Celsior、Euro-collins、生理鹽水、UW及HTK液常見(jiàn)，并逐漸應(yīng)用到大鼠器官移植。不同的保存液均在Na+、K+基礎(chǔ)上，添加不同成分，如LPD液，K+含量極低（4mmol/L），還含有Mg2+、Cl-、磷酸鹽、聚葡糖-40等成分。不同類(lèi)型的保存液，成分不同，通過(guò)模仿細(xì)胞生存的內(nèi)液、外液或血漿來(lái)減輕炎癥細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及炎癥介質(zhì)、活性氧自由基的釋放所造成的缺血缺氧損傷[26-27]。供肺采用低鉀保存液優(yōu)于高鉀保存液：高鉀可以引起肺血管收縮，使沖洗速度減慢和沖洗分布不均，導(dǎo)致肺實(shí)質(zhì)不規(guī)則和不完全降溫;沖洗不徹底殘留于肺血管中的血液成分可加重再灌注損傷，而低鉀保存液不引起或較少引起肺血管收縮，有利于肺沖洗，從而減少肺損害，改善肺保存[28]。LPD保存液是目前公認(rèn)保存時(shí)間最長(zhǎng)的灌注液，也是臨床及各實(shí)驗(yàn)中心使用較多的保存液之一[29]。在本文獻(xiàn)分析中，68.750%的肺保存液選擇了LPD液，使用最多，且OI異常率最低。

有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，肺移植再灌注時(shí)間的病理變化會(huì)隨時(shí)間的推移而顯著惡化[30]，因此設(shè)置28天的再灌注時(shí)間作為觀察窗口。目前肺移植后再灌注時(shí)間無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，均是實(shí)驗(yàn)者按照實(shí)驗(yàn)要求而自行設(shè)置，絕大部分在數(shù)小時(shí)到數(shù)天時(shí)間。本文獻(xiàn)研究，總再灌注時(shí)間介于0.83～48h;正常組再灌注時(shí)間為>12h占比52.941%，平均為36h，對(duì)大鼠預(yù)后較好。

本研究存在以下缺陷：①入選文獻(xiàn)的大鼠均為雄性、吻合方式均為套管技術(shù)，未能對(duì)性別及吻合方式進(jìn)行對(duì)比;②因?qū)嶒?yàn)試劑及數(shù)據(jù)結(jié)果單位表述不一致，納入結(jié)局指標(biāo)僅采用唯一的OI，單一結(jié)局可能對(duì)暴露因素評(píng)價(jià)產(chǎn)生偏倚;③納入分析的文獻(xiàn)嚴(yán)格按照文獻(xiàn)篩選步驟執(zhí)行，但可能存在部分綜述、中英文之外等文獻(xiàn)被遺漏;因此在解釋研究結(jié)果及外推到類(lèi)似大鼠實(shí)驗(yàn)時(shí)需謹(jǐn)慎。

4? 參考文獻(xiàn)

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[2022-03-08收稿]