杞菊地黃湯加減聯(lián)合帕羅西汀治療老年帕金森病伴抑郁癥的效果

張輝 曹仕健 宋丹丹 郝金余 付宜

(1宿州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，安徽 宿州 234000；2安徽省中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院)

帕金森病(PD)病因復(fù)雜，多由于家族遺傳、環(huán)境、神經(jīng)系統(tǒng)老化等因素導(dǎo)致〔1〕。抑郁癥為PD常見并發(fā)疾病，可進(jìn)一步加重患者認(rèn)知功能障礙，降低患者生存質(zhì)量，確診后需盡早采取有效的治療措施。帕羅西汀為以往臨床治療抑郁癥的常用藥物，能夠選擇性抑制5-羥色胺(HT)再攝取，增強(qiáng)中樞5-HT神經(jīng)功能〔2〕。但單純西藥治療效果一般，且易產(chǎn)生耐藥性，因此臨床仍需尋找更有效的治療方案。祖國醫(yī)學(xué)中，PD伴抑郁癥屬“郁病”范疇，發(fā)病機(jī)制與“五臟不藏神、七情不調(diào)、氣機(jī)逆亂”有關(guān)，年老體弱、陰精虛少，或情志過極、肝氣郁結(jié)、心失所養(yǎng)，從而發(fā)病，治療應(yīng)以補(bǔ)氣養(yǎng)血為主。杞菊地黃湯具有滋補(bǔ)肝腎、填精益髓等功效，在臨床其他疾病的治療中已取得較好應(yīng)用效果〔3〕。本研究擬分析杞菊地黃湯加減聯(lián)合帕羅西汀對老年P(guān)D伴抑郁癥患者，血清學(xué)指標(biāo)、認(rèn)知功能的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1月至2020年4月宿州市第一人民醫(yī)院接收的105例老年P(guān)D伴抑郁癥患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組52例、觀察組53例。對照組男31例，女21例；年齡62～80歲，平均(67.86±2.14)歲；Hoehn-Yahr分級〔4〕：Ⅱ級27例，Ⅲ級19例，Ⅳ級6例；病程2～12年，平均(6.74±1.42)年。觀察組男33例，女20例；年齡61～82歲，平均(67.28±2.29)歲；Hoehn-Yahr分級：Ⅱ級28例，Ⅲ級21例，Ⅳ級4例；病程2～13年，平均(6.72±1.35)年。兩組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，有可對比性。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)：PD符合《中國帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)(2016版)》〔5〕中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；抑郁癥符合《中國抑郁障礙防治指南》〔6〕中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》〔7〕中肝氣郁結(jié)證，主癥：精神抑郁、胸脅作脹；次癥：噯氣頻作、善太息；舌脈：舌苔薄白，脈弦。

1.3入選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②研究前1個月內(nèi)未接受其他系統(tǒng)性治療；③意識清楚，無溝通障礙；④心肺功能正常；⑤基礎(chǔ)疾病控制良好；⑥依從性較好，可配合研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損；②有腦梗死、腦膜炎等病史；③合并阿爾茨海默??；④合并造血系統(tǒng)疾?。虎輫?yán)重自殺傾向者；⑥伴消化性潰瘍患者。

1.4方法 所有患者接受常規(guī)對癥治療，如口服多巴絲肼膠囊(上海福達(dá)制藥有限公司，生產(chǎn)批號：20171201，規(guī)格：0.25 g×40粒)治療，第1周口服0.125 g/次，2次/d，之后劑量為0.25 g/次，3次/d；口服普拉克索片(德國勃林格殷格翰制藥公司，生產(chǎn)批號：171103，規(guī)格：0.25 mg×40片)，1片/次，3次/d。對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上口服帕羅西汀片(浙江華海藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號：20170916，規(guī)格：20 mg×20片)治療，20 mg/次，1次/d。連續(xù)治療12 w。觀察組在對照組基礎(chǔ)上，口服杞菊地黃湯加減治療，基礎(chǔ)方：熟地30 g、山萸肉18 g、山藥15 g、枸杞子20 g、制首烏15 g、菟絲子15 g、女貞子15 g、龜板膠10 g、當(dāng)歸20 g、川芎15 g、茯苓28 g、陳皮18 g、白術(shù)15 g、鉤藤10 g、炙甘草6 g；失眠者加合歡皮、百合各10 g。水煎取汁300 ml，1劑/d，分早晚兩次服用。連續(xù)治療12 w。

1.5觀察指標(biāo) (1)臨床療效〔8〕：于治療12 w評估療效，癥狀基本消失，證候積分減少≥95%為治愈；癥狀明顯改善，證候積分減少70%～94%為顯效；癥狀有好轉(zhuǎn)，證候積分減少30%～69%為有效；證候積分減少<30%為無效?？傆行?(治愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。(2)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：于治療前、治療12 w時，取患者清晨空腹外周肘靜脈血5 ml，使用離心機(jī)TDZ5-WS(湖南湘智，湘長械備20140072號)3 000 r/min離心10 min，離心半徑10 cm，取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血清5-HT、腫瘤壞死因子(TNF)-α、去甲腎上腺素(NE)、白細(xì)胞介素(IL)-2水平，試劑盒均由羅氏診斷提供。(3)抑郁癥狀：采用抑郁自評量表〔9〕(SDS)評估患者治療前、治療12 w時抑郁程度，包括20個項(xiàng)目，每項(xiàng)1～4分，總分=各項(xiàng)目之和×1.25，共計(jì)100分，分界值為53分，分?jǐn)?shù)越高表示抑郁程度越嚴(yán)重。(4)不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)患者治療期不良反應(yīng)發(fā)生情況(包括嗜睡、腹瀉、便秘、惡心)。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS24.0軟件進(jìn)行Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)及秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1臨床療效 觀察組治療總有效率(88.68%，治愈25例、顯效13例、有效9例、無效6例)高于對照組(73.08%，治愈20例、顯效9例、有效9例、無效14例)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2炎癥指標(biāo)及神經(jīng)細(xì)胞因子水平 治療前，兩組TNF-α、IL-2、5-HT、NE水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療12 w，觀察組TNF-α、IL-2水平均降低，且低于對照組；兩組5-HT、NE水平均升高，且觀察組高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組炎癥指標(biāo)及神經(jīng)細(xì)胞因子水平對比

2.3兩組治療前后SDS評分比較 治療前，觀察組與對照組SDS評分〔(72.62±6.54)、(73.01±6.40)分〕，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.314，P=0.754)；治療12 w，兩組均顯著降低(t=22.480、10.873，均P<0.000)，且觀察組〔(48.93±4.32)分〕顯著低于對照組〔(60.11±5.80)分；t=11.216，P=0.000〕。

2.4不良反應(yīng) 治療期間，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率〔3例(5.66%)，嗜睡、腹瀉、惡心各1例(1.89%)〕與對照組〔1例(1.92%)腹瀉〕比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。

3 討 論

老年P(guān)D的西醫(yī)發(fā)病機(jī)制主要是多巴胺能神經(jīng)元丟失，乙酰膽堿含量相對增多，而PD患者合并抑郁癥可能是5-HT水平降低導(dǎo)致〔10〕。目前，西醫(yī)治療老年P(guān)D伴抑郁癥多以提供抗膽堿藥、多巴胺受體激動劑為主，但有研究表明，常規(guī)的抗抑郁藥物價(jià)格昂貴，且用藥周期冗長，患者治療依從性差，需積極探究更合理的治療方案以提高治療效果〔11〕。

祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為，PD伴抑郁癥屬于“顫證”“郁證”等范疇，多由于年老體弱、稟賦不足、腎精虧虛，導(dǎo)致氣血兩虛、肝腎陰虛，病位雖在腦，但與肝密切相關(guān)〔12〕?！端貑枴れ`蘭秘典論》謂“肝者，將軍之官，謀慮出焉”，《醫(yī)碥》曰“百病皆生于郁，郁而不舒，則皆肝木之病亦。”因此，治療原則應(yīng)以滋補(bǔ)肝腎、填精益髓等為主。杞菊地黃湯中熟地補(bǔ)血滋陰、益精填髓；枸杞子補(bǔ)氣強(qiáng)精、滋補(bǔ)肝腎，二者共為君藥；山藥、山萸肉補(bǔ)益肝腎、收澀固脫；制首烏、菟絲子補(bǔ)腎益精、養(yǎng)肝明目；女貞子滋補(bǔ)肝腎、烏須明目，為臣藥；龜板膠滋陰潛陽、補(bǔ)血養(yǎng)心；當(dāng)歸、川芎歸肝經(jīng)、心經(jīng)，補(bǔ)血活血；茯苓健脾止瀉、寧心安神；陳皮理氣和中、燥濕化痰；鉤藤清熱平肝、熄風(fēng)止痙，為佐藥；甘草調(diào)和諸藥，為使藥。全方合用，共奏滋補(bǔ)肝腎、填精益髓之功效〔13〕。

本研究結(jié)果說明杞菊地黃湯加減聯(lián)合帕羅西汀治療老年P(guān)D伴抑郁癥患者效果較好，能夠調(diào)節(jié)患者神經(jīng)細(xì)胞因子及單胺類遞質(zhì)代謝指標(biāo)，可提高治療效果。分析原因可能為，帕羅西汀為5-HT再攝取抑制劑，能夠選擇性抑制5-HT的再攝取，從而增加突觸間隙中5-HT的濃度，發(fā)揮抗抑郁的作用，調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞因子水平〔14〕。現(xiàn)代藥理研究證實(shí)，熟地黃能夠抑制血漿皮質(zhì)醇含量，促進(jìn)海馬神經(jīng)生長因子的表達(dá)，提高學(xué)習(xí)和記憶能力〔15〕。山茱萸新堿對氧化應(yīng)激所致的神經(jīng)元損傷具有保護(hù)作用，能夠有效減弱神經(jīng)元的凋亡，提高治療效果。此外，本研究還表明杞菊地黃湯加減聯(lián)合帕羅西汀能夠減輕老年P(guān)D伴抑郁癥患抑郁癥狀，這可能與山茱萸提取物馬錢素能夠降低記憶缺失，并通過抑制體內(nèi)乙酰膽堿酯酶活性達(dá)到抗抑郁的目的有關(guān)〔16〕。

IL-2和TNF-α與抑郁癥部分行為改變有密切聯(lián)系〔17〕。本研究結(jié)果說明杞菊地黃湯加減聯(lián)合帕羅西汀能夠抑制老年P(guān)D伴抑郁癥患者炎癥反應(yīng)。這可能是由于杞菊地黃湯中川芎的生物堿部分可保護(hù)內(nèi)源性超氧化酶活性，改善患者微循環(huán)，抑制炎性因子水平。陳皮素具有抑制嗜酸性粒細(xì)胞的作用，能夠干擾細(xì)胞膜滲透，達(dá)到抗炎的目的〔18〕。本研究還說明杞菊地黃湯加減聯(lián)合帕羅西汀治療老年P(guān)D伴抑郁癥患者并不會增加不良反應(yīng)。這可能是由于杞菊地黃湯由草本中藥制成，機(jī)體耐受性好，故聯(lián)合帕羅西汀不會增加不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，但關(guān)于杞菊地黃湯加減聯(lián)合帕羅西汀治療老年P(guān)D伴抑郁癥患者的具體用藥安全性還需今后進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上，杞菊地黃湯加減聯(lián)合帕羅西汀治療老年P(guān)D伴抑郁癥患者效果較好，能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞因子水平，抑制炎癥反應(yīng)，減輕抑郁癥狀。