中醫(yī)外治尿毒癥性皮膚瘙癢復方用藥規(guī)律分析

趙力 金奇英 曲劍華

首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院皮膚科，北京 100010

尿毒癥性皮膚瘙癢（uremic pruritus，UP）又稱慢性腎臟疾病相關性瘙癢，是終末期腎病常見的并發(fā)癥，表現(xiàn)為每天或幾乎每天發(fā)生的皮膚瘙癢[1]。隨著腎臟替代治療的普遍應用，慢性腎臟疾病患者的生存期日益延長。文獻報道46%以上的血液透析患者存在慢性皮膚瘙癢，患者常出現(xiàn)焦慮、抑郁和睡眠障礙，嚴重影響生活質量，甚至增加死亡風險[2-3]。但其發(fā)病原因與機制尚不明確，也缺乏確切有效的治療方案[4]。中醫(yī)外治法與內治法在理論上同出一源，只是操作方法上各有所長。慢性腎衰竭患者對毒素的排泄能力下降，內治法可能會進一步加重腎臟負擔。而外治法不經腎臟排泄，具有療效顯著、毒副作用小的特點[5-6]。但中醫(yī)治療UP 尚未形成統(tǒng)一的認識，以個人經驗為主。而中藥復方外用干預UP 的臨床研究數量眾多，其處方用藥均較成熟。本研究意在通過對中藥復方外治UP的文獻進行整理分析，從而較為全面客觀地探討中醫(yī)外治UP 的組方特點，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源

PubMed、中國知網、維普、萬方數據知識服務平臺、中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)等數據庫。

1.2 檢索策略

中文檢索詞：尿毒癥性皮膚瘙癢、尿毒癥、皮膚瘙癢、瘙癢癥、中醫(yī)、中藥、中醫(yī)藥、中西醫(yī)。英文檢索詞：uremic pruritus、UP、traditional Chinese medicine、Chinese herbal、Chinese patent medicine、Traditional Chinese and Western medicine。以上檢索詞獨立或聯(lián)合檢索，檢索時間為建庫至2020 年12 月。

1.3 納入標準

①屬于檢索范圍；②研究對象明確診斷為UP；③研究以中藥復方作為干預措施，治療方法為外用；④中藥組方完整且顯示治療有效；⑤方劑名和組成相同者，只錄入1 篇文獻。

1.4 排除標準

①經驗總結、個案報道、綜述、動物實驗研究等；②治療方法包含口服中藥；③會議性或摘要性文獻，無全文者。

1.5 數據提取

數據提取由兩位研究者獨立進行，參照《中華人民共和國藥典》[7]和《中藥學》[8]規(guī)范中藥的別名或縮寫，并參考其功效和分類。針對中藥的炮制品，如《中華人民共和國藥典》[7]或《中藥學》[8]上記載為不同藥物，則記為不同中藥。如川椒規(guī)范為花椒，生大黃記為大黃等。

1.6 數據處理

對組方藥物、性味歸經和功效分類進行頻數統(tǒng)計，并對高頻藥物進行關聯(lián)規(guī)則分析和聚類分析。

2 結果

2.1 藥物頻次分析

共納入文獻413 篇，篩選后納入77 篇文獻，得到77 首中藥處方，包含中藥105 味，單味藥累計用藥686 次，單味藥最多使用頻次為51 次。將所有藥物導入BDP 數據分析平臺得到詞云圖，見圖1。

圖1 中醫(yī)外用治療尿毒癥性皮膚瘙癢藥物詞云圖

2.2 高頻藥物使用頻次及分類

對規(guī)范后的中藥進行統(tǒng)計，使用頻次＞5 次的共有26 味，累計使用537 次，使用最多的前3 味中藥分別為地膚子、苦參、白鮮皮，見表1。功效分類頻數最高的是清熱藥、解表藥、活血化瘀藥和補虛藥；藥性以寒和溫為主；藥味頻數共計778 次，以辛、苦、甘為主；歸經有10 種，累計頻數1542 次，以肝、膀胱、心最多，見圖2。

表1 中醫(yī)外治尿毒癥性皮膚瘙癢高頻藥物使用頻次及分類

圖2 中醫(yī)外治尿毒癥性皮膚瘙癢高頻藥物性味及歸經統(tǒng)計

2.3 高頻藥物關聯(lián)規(guī)則

使用SPSS Modeler 18 統(tǒng)計軟件進行關聯(lián)規(guī)則分析，采用Apriori 建模進一步挖掘藥物之間的配伍關系，設定最小規(guī)則置信度為80.0%，最低條件支持度為20.0%，最大前項數為3，設定提升＞1，確保藥物組合在統(tǒng)計學上有意義。最終得出26 對關聯(lián)規(guī)則，其中川芎→當歸的支持度最高，結果見表2。關聯(lián)規(guī)則網絡化展示見圖3。

表2 中醫(yī)外治尿毒癥性皮膚瘙癢高頻藥物關聯(lián)規(guī)則

圖3 中醫(yī)外治尿毒癥性皮膚瘙癢高頻藥物關聯(lián)規(guī)則網絡化展示

2.4 高頻藥物聚類分析

運用IBM SPSS Statistics 20.0 軟件對使用頻次＞5 次的26 味中藥進行聚類分析，用組間鏈接的距離方法，區(qū)間選擇Pearson 相關性，得到5 個聚類方，見圖4。分別是C1：當歸、川芎、細辛、麻黃、紅花、桂枝，具有行氣活血的功效；C2：白芷、皂角刺、蟬蛻、大黃，具有散風解毒的功效；C3：雞血藤、蒺藜、防風、地黃、黃芪，具有益氣養(yǎng)血的功效；C4：蛇床子、薄荷、白鮮皮、丹參、地膚子、何首烏、苦參、土茯苓、荊芥，具有清熱除濕的功效；C5：赤芍、黃柏，具有清熱堅陰的作用。

圖4 中醫(yī)外治尿毒癥性皮膚瘙癢高頻藥物聚類分析結果

3 討論

3.1 UP 病因病機的特點

UP 在中醫(yī)學中沒有對應的病名，病機尚無統(tǒng)一標準，中醫(yī)辨證及臨床分型也未形成一致的定論[9]。因UP 無明顯原發(fā)性皮膚損害，一般將其歸屬于“風瘙癢”的范疇。中醫(yī)理論認為風瘙癢與風邪密切相關，如《諸病源候論·風瘙癢候》記載：“風瘙癢者，是體虛受風，風入腠理，與血氣相搏，而俱往來在于皮膚之間。”現(xiàn)代認為風瘙癢與風、濕、熱、蟲、血虛血燥、血瘀相關[10-11]。但中醫(yī)的整體觀念認為人體是一個有機的整體，UP 作為慢性腎衰竭常見的并發(fā)癥之一，也是整體病變表現(xiàn)出來的外部證候。中醫(yī)認為慢性腎衰竭發(fā)病的內在基礎是腎虛，濕、熱、瘀既是病理產物，又是致病因素[12-16]。腎藏精，精血同源，腎虛則血液化生乏源，不能充盈脈絡，或濕、熱結聚肌膚，均可導致皮膚失于濡養(yǎng)，生風化燥，引起瘙癢。且腎為氣之根，腎虛則氣血運行失調，或濕、熱之邪致血行不暢，瘀血內生，也可致肌膚失養(yǎng)，發(fā)為瘙癢。故UP 的病性為本虛標實，以正虛為本，邪實為標，基本病機為肌膚失養(yǎng)，生風化燥，濕、熱在發(fā)病中占重要地位，血行瘀滯貫穿疾病始終。UP 的證素研究顯示其主要證型為血虛風燥、濕熱下注、瘀血阻滯[17]，本研究也佐證了這一點。

3.2 中醫(yī)外治UP 的治法特點

本研究共納入中藥復方77 首，使用中藥105 味，從整體看，滋陰養(yǎng)血是UP 的核心治法，清熱利濕是重要治法，活血化瘀是其潛在治法。主要的藥物類別為補虛藥、清熱藥、活血化瘀藥和解表藥，補虛藥以補血藥居多，清熱藥以清熱燥濕為主。關聯(lián)規(guī)則得到支持度最高的藥對為川芎-當歸，是當歸飲子的主要組成部分。當歸飲子功用養(yǎng)血活血、祛風止癢，臨床驗證其能有效糾正慢性腎衰竭患者體內離子紊亂狀況，從而改善皮膚瘙癢的癥狀[18]。其次為土茯苓-苦參藥對，土茯苓除濕解毒，《本草正義》記載“土茯苓，利濕去熱，能入絡，搜剔濕熱之蘊毒”；苦參清熱燥濕，《藥性論》言其“治熱毒風，皮肌煩躁生瘡”，相配可清熱燥濕止癢。兩藥均為治療慢性腎臟病的良好用藥。研究發(fā)現(xiàn)，土茯苓可以減緩慢性腎衰竭進展，苦參可以減輕腎臟炎癥反應和細胞外基質沉積，從而延緩腎臟纖維化[19-20]。三聯(lián)規(guī)則與四聯(lián)規(guī)則中，川芎、當歸等養(yǎng)血活血藥與地膚子、苦參等清熱利濕藥聯(lián)合支持度高，體現(xiàn)養(yǎng)血活血與清熱利濕法的聯(lián)合應用。聚類分析與關聯(lián)規(guī)則結果互為佐證，反映UP 病因病機的復雜性。且進一步說明病久不愈，易生邪毒[21]。UP 患者病程日久，毒邪內生，故治療時需重視解毒之法。

3.3 中醫(yī)外治UP 的?？朴盟幪攸c

使用頻次最多藥物為地膚子、苦參、白鮮皮，均為歷代醫(yī)家推崇治療皮膚瘙癢的專病專藥?，F(xiàn)代研究亦證實，三者均有鎮(zhèn)痛、抑菌、抗過敏、止癢的藥理作用[22-24]。薄荷也是使用較多的藥物，主要有效成分為薄荷醇，可以促進藥物的透皮吸收，其余藥物如當歸、川芎、細辛、荊芥也被證實有促透皮吸收的作用[25]。

3.4 小結

UP 是慢性腎衰竭患者常見的并發(fā)癥，對患者的心理與身體造成了嚴重影響。本研究通過對中醫(yī)外治UP 的文獻進行檢索整理，探討了外治UP 的用藥規(guī)律，結果提示UP 的發(fā)病與慢性腎衰竭的基礎密切相關，治療上應基于整體觀念，重視原發(fā)病，不獨拘泥于皮膚瘙癢這一癥狀，在滋陰養(yǎng)血的基礎上，聯(lián)合清熱利濕、活血化瘀、解毒等法，以期為臨床治療和藥物研發(fā)提供參考。