墨蓮祛白湯聯(lián)合他克莫司軟膏治療腎虛血瘀型穩(wěn)定期白癜風(fēng)的臨床效果

杜凱晴 郭雯 宮克 郭建輝 申亞娜

1.河北中醫(yī)學(xué)院中醫(yī)外科教研室，河北石家莊 050051；2.河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院皮膚科，河北滄州 061000；3.承德醫(yī)學(xué)院，河北承德 067000

白癜風(fēng)是后天形成的色素脫失性皮膚病，該病可發(fā)生于任何年齡、任何部位，主要為皮膚或黏膜處的片狀白斑，與周圍正常皮膚邊界清晰，白斑區(qū)毛發(fā)可變白。皮損部位的白斑形狀、大小各不相同，可局限于某一部位，也可泛發(fā)全身。因其嚴(yán)重影響美觀，容易對患者的工作、生活造成極大的影響[1]。西醫(yī)治療白癜風(fēng)的方式主要有光療、藥物治療、外科手術(shù)等[2]，但由于白癜風(fēng)的發(fā)病原因尚不明確，至今國內(nèi)外尚無靶向的治療方法[3]。王清任《醫(yī)林改錯》中指出白癜風(fēng)是皮膚的血瘀證，朱仁康[4]總結(jié)歷代醫(yī)家經(jīng)驗(yàn)，白癜風(fēng)與先天稟賦不足相關(guān)，病久遷延不愈也會造成肝腎精血的虧耗，且白癜風(fēng)為外邪侵襲致氣血瘀滯不暢，故在白癜風(fēng)的治療中應(yīng)以滋補(bǔ)肝腎的藥物配合活血化瘀的藥物?！栋遵帮L(fēng)中醫(yī)治療專家共識》[5]中肝腎不足型白癜風(fēng)選用左歸丸合二至丸加減。酌古參今，墨蓮祛白湯在左歸丸合二至丸基礎(chǔ)上進(jìn)行調(diào)整，以補(bǔ)益肝腎、益氣活血為重點(diǎn)，通過辨證論治，臨床治療腎虛血瘀型白癜風(fēng)患者取得了一定效果。《白癜風(fēng)診療共識（2018）》[6]明確指出鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（他克莫司軟膏及吡美莫司乳膏）可以作為外用藥物治療白癜風(fēng)，且此類藥物無激素藥物引起的不良反應(yīng)。本研究探討墨蓮祛白湯聯(lián)合他克莫司軟膏外用治療穩(wěn)定期白癜風(fēng)的效果，希望能為臨床治療白癜風(fēng)提供新的方法和思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年9 月至2021 年6 月河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院（以下簡稱“我院”）皮膚科門診收治的56 例腎虛血瘀型穩(wěn)定期白癜風(fēng)患者作為研究對象，將其按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對照組，每組各28 例。治療組男15 例，女13 例；年齡18～59 歲，平均（38.57±6.42）歲；病程6～60 個月，平均（33.36±5.52）個月。對照組男14 例，女14 例；年齡18～57 歲，平均（38.32±4.05）歲；病程6～65 個月，平均（36.24±4.44）個月。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究患者知情并自愿簽署知情同意書，經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①由副主任以上醫(yī)師診斷為白癜風(fēng)，參照趙辨主編《中國臨床皮膚病學(xué)》[7]和中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會皮膚性病專業(yè)委員會色素病學(xué)組制定的《白癜風(fēng)診療共識（2018）》[6]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)中穩(wěn)定期白癜風(fēng)患者的臨床表現(xiàn)；②中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中華中醫(yī)藥學(xué)會皮膚科分會組織起草的《白癜風(fēng)中醫(yī)治療專家共識》[5]和李曰慶主編的《中醫(yī)外科學(xué)》（第2 版）[8]，擬定腎虛血瘀型白癜風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)：皮損表現(xiàn)為明顯脫色性白斑，多為不對稱分布，部位較固定，色純白界清，白斑內(nèi)毛發(fā)可變白，病程長，伴有頭暈?zāi)垦！⒀ニ彳?、耳鳴耳聾、夜尿增多等癥狀，舌黯淡或有瘀斑，脈細(xì)澀無力；③白斑2 片及以上，白斑面積＜體表面積的50%；④年齡18～60 歲，有依照病情如實(shí)回答問題的能力。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有其他系統(tǒng)性疾病或其他可能影響觀察的皮膚；②處于準(zhǔn)備妊娠或妊娠及哺乳期；③發(fā)病至今3 個月內(nèi)接受過與本病相關(guān)的系統(tǒng)、外科、外用藥及物理治療；④既往發(fā)生藥物過敏、光敏感性疾病。

1.2 治療方法

治療組：采用墨蓮祛白湯聯(lián)合他克莫司軟膏治療。墨蓮祛白湯藥物組成：墨旱蓮12 g、蓮子12 g、桑椹12 g、山藥12 g、茯苓12 g、白術(shù)12 g、赤芍12 g、紅花12 g、炙甘草12 g、炒蒺藜12 g、煅自然銅7 g、川芎12 g、女貞子12 g、薏苡仁20 g、酒萸肉12 g、補(bǔ)骨脂12 g。用法用量：湯劑，早晚飯后半小時溫服，每次200 ml，每日2 次。中藥由我院中藥房提供，由我院煎藥室煎制而成，每劑煎煮為2 袋，每袋200 ml。他克莫司軟膏：早晚各1 次涂抹于患處[規(guī)格和廠商：10 g∶3 mg（0.03%），浙江萬晟藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號：20200807]。

對照組：采用他克莫司軟膏外用治療，用法及頻次同治療組。

兩組均常規(guī)服用復(fù)方甘草酸苷片，每次2 片，每日3 次（規(guī)格和廠商：75mg×100 片，新疆特豐藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：20200602）。兩組需連續(xù)治療3 個療程，每個療程以1 個月為周期。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《黃褐斑和白癜風(fēng)的診療標(biāo)準(zhǔn)（2010）》[9]：臨床療效分為痊愈、顯效、好轉(zhuǎn)、無效。痊愈：皮損全部消退，恢復(fù)正常膚色；顯效：皮損部分消退或縮小，恢復(fù)正常膚色的面積占原皮損面積≥50%；好轉(zhuǎn)：皮損部分消退或縮小，恢復(fù)正常膚色的面積占原皮損面積＜50%；無效：皮損無色素再生或面積擴(kuò)大。

1.3.2 皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（dermatology life quality index，DLQI）評分 皮膚病DLQI 為關(guān)乎皮膚病患者生活質(zhì)量的10 個問題，由英國威爾士大學(xué)醫(yī)學(xué)院Finlay AY 與Khan GK 教授制定[10]。每道題答案為4 個等級，0～3 分，分別表示“沒有”“一點(diǎn)”“較嚴(yán)重”“很嚴(yán)重”，總得分波動在0～30 分，分值越低代表本病對患者生活質(zhì)量的影響越小。分別于治療前后由患者本人填寫。

1.3.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)測定 分別于治療前后抽取患者空腹靜脈血5 ml 進(jìn)行檢測，用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測血清腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）指定同一位高年資檢驗(yàn)科醫(yī)師嚴(yán)格依照儀器、試劑盒說明書完成操作規(guī)程（儀器：西門子化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，型號：IMMULITE 1000；檢測試劑盒由國藥樂仁堂供應(yīng)，生產(chǎn)批號：0383）。

1.3.4 安全性評價 每周對所有患者進(jìn)行電話隨訪，密切觀察并記錄治療過程中發(fā)生的一切不良反應(yīng)。分別于治療前后進(jìn)行肝腎功能、血常規(guī)檢查，以觀測藥物安全性。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0 軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組內(nèi)比較采用配對樣本t 檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和百分率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。等級資料采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療組臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組治療前后DLQI 評分比較

治療前兩組DLQI 評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組DLQI 評分較治療前降低，且治療組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后DLQI 評分比較（分，）

表2 兩組治療前后DLQI 評分比較（分，）

注 DLQI：生活質(zhì)量指數(shù)

2.3 兩組治療前后TNF-α 比較

治療前兩組TNF-α 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組TNF-α 水平較治療前降低，且治療組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后TNF-α 比較（pg/ml，）

表3 兩組治療前后TNF-α 比較（pg/ml，）

注 TNF-α：腫瘤壞死因子-α

2.4 安全性評價

兩組均未發(fā)生局部或全身過敏等嚴(yán)重不良發(fā)應(yīng)。治療前后兩組血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能檢查均未見明顯異常。

3 討論

白癜風(fēng)是一種皮膚及黏膜黑素細(xì)胞缺少或消失而致的色素脫失性疾病，因本病容易診斷、難以治愈而稱為皮膚科的疑難病[11]。這使得皮膚科醫(yī)師應(yīng)不斷尋求病因，旨在從根本上提高對白癜風(fēng)治療的效果。

中醫(yī)認(rèn)為白癜風(fēng)主要是由于肝腎不足、氣滯血瘀等原因?qū)е耓12]。墨蓮祛白湯中墨旱蓮和蓮子共為君藥，起到滋補(bǔ)肝腎、健脾養(yǎng)心的效果；桑椹、山藥、茯苓、白術(shù)、女貞子、酒萸肉、補(bǔ)骨脂、炒蒺藜共同作用，增強(qiáng)補(bǔ)腎健脾的功效；赤芍、紅花、川芎、煅自然銅佐諸藥之功，起到活血散瘀，促進(jìn)皮疹復(fù)色的作用；炙甘草能夠調(diào)和諸藥，增強(qiáng)本方的整體療效。補(bǔ)骨脂臨床治療白癜風(fēng)效果明確[13]，中藥補(bǔ)骨脂中的補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素可通過提高酪氨酸酶的活性使得黑色素的合成和數(shù)量增加。補(bǔ)骨脂素能夠加強(qiáng)皮膚血液循環(huán)，使其營養(yǎng)充分，皮膚色素增加[14]。炒蒺藜對于白癜風(fēng)等局部瘀滯的皮膚病均有明顯的改善效果[15]。中藥紅花中的成分可以激活毛囊內(nèi)的黑素細(xì)胞的酪氨酸酶活性，促進(jìn)黑素細(xì)胞合成，并能提高皮膚的光敏感性[16]。方中墨旱蓮、蓮子、山藥、女貞子等藥物均有調(diào)節(jié)免疫的作用，增強(qiáng)機(jī)體抵御外邪得能力，促進(jìn)皮損復(fù)色，控制皮損發(fā)展。

白癜風(fēng)的西醫(yī)病因較復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制認(rèn)為主要與遺傳學(xué)說和免疫學(xué)說相關(guān)[17]。白癜風(fēng)患者皮損處的細(xì)胞活化后會分泌TNF-α、γ 干擾素等炎癥因子[18]，從而在局部形成免疫微環(huán)境，也會使得血清中TNF-α等炎癥因子增加[19-20]。墨蓮祛白湯內(nèi)服聯(lián)合他克莫司軟膏外用治療白癜風(fēng)可以抑制炎癥因子釋放，降低患者的TNF-α 水平。究其原因，墨旱蓮中的螃蜞內(nèi)酯通過消除氧自由基的機(jī)制對5-脂氧合酶起抑制功效，從而實(shí)現(xiàn)消除炎癥物質(zhì)的目的[21]。蓮子中的異蓮心堿、蓮心堿、甲基蓮心堿可降低脂多糖誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞釋放，抑制白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6、IL-1β及TNF-α 的釋放，從而發(fā)揮抗炎作用[22]。

他克莫司軟膏可維持黑色素細(xì)胞的活性，抑制病情的發(fā)展[23-25]。他克莫司軟膏可以抑制局部T 淋巴細(xì)胞的活性，減少炎癥因子的釋放[26]，同時激發(fā)酪氨酸酶活性，使黑色素生成增加[27]，還能誘導(dǎo)黑色細(xì)胞轉(zhuǎn)化為黑素母細(xì)胞等，促進(jìn)皮損恢復(fù)，最終達(dá)到治療效果[28]。復(fù)方甘草酸苷可以特異性的抑制補(bǔ)體激活系統(tǒng)，降低免疫復(fù)合物水平，從而起到抗炎作用，同時，復(fù)方甘草酸苷具有非特異性的免疫調(diào)節(jié)作用，可增強(qiáng)細(xì)胞免疫作用[29]。

通過對患者治療前后的DLQI 進(jìn)行比較，顯示患者經(jīng)過治療后都能夠一定程度地改善生活質(zhì)量，且治療組生活質(zhì)量改善更明顯，提示通過此種治療方式治療后能夠有效地改善患者在家庭、工作、社交等各個方面的情況，增強(qiáng)患者信心，減輕心理負(fù)擔(dān)。一定程度上證明了墨蓮祛白湯聯(lián)合他克莫司軟膏在控制白癜風(fēng)病情發(fā)展，促進(jìn)痊愈方面的有效性。通過治療中對患者進(jìn)行隨訪的結(jié)果顯示，兩組均未發(fā)生局部或全身過敏等嚴(yán)重不良發(fā)應(yīng)。治療前后兩組血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能檢查均未見明顯異常。提示本臨床觀察中的藥物墨蓮祛白湯、他克莫司軟膏、復(fù)方甘草酸苷片均無明顯的毒副作用，安全性較高。

綜上所述，墨蓮祛白湯聯(lián)合他克莫司軟膏治療穩(wěn)定期白癜風(fēng)臨床效果肯定，可以改善患者TNF-α 水平，有效降低對患者生活質(zhì)量的影響，控制疾病發(fā)展，安全性高，值得臨床分享使用。