血清HDAC2 和SP-D 對(duì)經(jīng)鼻高流量氧療治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并輕中度Ⅱ型呼吸衰竭患者預(yù)后的診斷價(jià)值

李江濤 王媛 王亮 孟靜 李艷君

河北省胸科醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，河北石家莊 050000

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）其發(fā)病率高，病情反復(fù)，給家庭及社會(huì)造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1-2]。Ⅱ型呼吸衰竭是COPD 急性加重期（acute exacerbation of COPD，AECOPD）最常見(jiàn)的并發(fā)癥，也是導(dǎo)致患者死亡的高危因素[3]。氧療是治療呼吸衰竭最重要的措施，經(jīng)鼻高流量氧療以提供恒溫、恒濕和高流量的氣流能有效糾正呼吸衰竭[4]，但由于多種因素影響，導(dǎo)致其治療效果并不理想。因此需要對(duì)本病進(jìn)行有效監(jiān)測(cè)及評(píng)估，及時(shí)調(diào)整治療方案，改善預(yù)后。當(dāng)下血清學(xué)檢測(cè)指標(biāo)因其較高的診斷效能而被普遍應(yīng)用。研究已證實(shí)組蛋白脫乙酰酶2（histone deacetylase 2，HDAC2）通過(guò)雙向調(diào)節(jié)組蛋白在體內(nèi)水平，導(dǎo)致染色質(zhì)變化，從而調(diào)控下游相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)[5]，產(chǎn)生相應(yīng)的病理生理反應(yīng)。Tamimi 等[6]研究證實(shí)了HDAC2 在大量吸煙的COPD 患者中，通過(guò)組蛋白去乙?；{(diào)控下游炎癥基因表達(dá)與轉(zhuǎn)錄，調(diào)控炎癥反應(yīng)。研究證明HDAC2 在COPD 患者的肺部慢性炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。肺泡表面活性物質(zhì)由肺泡Ⅱ型細(xì)胞合成的一種活性蛋白，其在降低肺泡表面張力、預(yù)防肺泡塌陷等方面發(fā)揮重要作用。肺泡表面活性物質(zhì)與表面活性相關(guān)部分被稱為表面活性物質(zhì)蛋白有關(guān)研究也證實(shí)血清及痰液中的肺表面活性物質(zhì)蛋白D（pulmonary surfactant protein D，SP-D）表達(dá)水平的變化與COPD 的發(fā)生、發(fā)展以及預(yù)后情況關(guān)系密切[7]。本研究探究血清HDAC2、SP-D 與經(jīng)鼻高流量氧療治療的AECOPD 合并Ⅱ型呼吸衰竭患者預(yù)后的關(guān)系，以期能為臨床工作提供對(duì)疾病準(zhǔn)確、有效的評(píng)估方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年1 月至2020 年12 月河北省胸科醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）呼吸科收治的AECOPD 伴輕中度Ⅱ型呼吸衰竭患者312 例為研究對(duì)象，所有患者均接受常規(guī)治療和經(jīng)鼻高流量氧療，其中男207 例，女105 例；年齡60～85 歲，平均（69.6±4.4）歲。以經(jīng)鼻高流量氧療14 d 后病情將其分為穩(wěn)定組（224 例）和加重組（88 例）。本研究通過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有參與研究的患者及家屬均簽署知情同意書(shū)，并同意參與本研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合COPD 診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；②動(dòng)脈血?dú)夥治觯红o息狀態(tài)下呼吸空氣，動(dòng)脈血氧分壓＜60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、動(dòng)脈血二氧化碳分壓＞50 mmHg、pH＞7.25；③神智正常，可配合相關(guān)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重的呼吸衰竭[8]；②神志不清，難以自主呼吸或自主呼吸微弱，需有創(chuàng)呼吸機(jī)治療；③精神相關(guān)疾病，難以配合治療；④患有氣道阻塞或存在誤吸風(fēng)險(xiǎn)者；⑤合并心、肝、腎等重要臟器嚴(yán)重疾?。虎藓喜⒅型砥趷盒阅[瘤；⑦合并嚴(yán)重胸外傷、氣胸等肺部病變。

1.2 治療方法

根據(jù)《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2019 年修訂版）》[9]中治療規(guī)范，給予抗炎、祛痰、解痙、平喘、糾正酸堿失衡、短程糖皮質(zhì)激素及營(yíng)養(yǎng)支持等治療；同時(shí)給予經(jīng)鼻高流量氧療，儀器為新西蘭費(fèi)雪派克公司的Opti-flow 經(jīng)鼻高流量氧療系統(tǒng)，參數(shù)：流量40～60 L/min，吸氧濃度30%～50%，溫度37℃，100%相對(duì)濕度氣體。依據(jù)患者生命體征、血?dú)夥治鼋Y(jié)果實(shí)時(shí)調(diào)整參數(shù)。

1.3 血清HDAC2、SP-D 水平測(cè)定

于治療前抽取兩組空腹外周靜脈血6 ml，取血清，應(yīng)用雙抗體夾心法測(cè)定人HDAC2 水平，另取兩組空腹外周靜脈血6 ml，采用免疫發(fā)光法測(cè)定血清SP-D水平。HDAC2 試劑盒（美國(guó)R&D 公司，DRE10203），SP-D 試劑盒（上海西唐生物有限公司，KB1559）。

1.4 基線資料

通過(guò)患者或其家屬以問(wèn)卷形式收集相關(guān)基線資料，指導(dǎo)其填寫(xiě)與研究有關(guān)的資料。收集相關(guān)資料包括年齡、性別、吸煙史、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、既往病史（高血壓、高血脂、糖尿病）、COPD 病程、氧合指數(shù)（oxygenation index，OI）、白細(xì)胞（white blood cell，WBC）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板（platelet，PLT）、C 反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）、紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、急性生理學(xué)和慢性健康狀況評(píng)價(jià)Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ）評(píng)分[10]、血肌酐（serum creatinine，Scr）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（glutamic-pyruvic transaminase，GPT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（glutamic-oxaloacetic transaminase，GOT）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0 對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和百分率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。采用logistic 回歸模型分析影響因素，采用受試者操作特征曲線及曲線下面積（area under the curve，AUC）分析診斷價(jià)值。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基礎(chǔ)資料比較

加重組APACHEⅡ評(píng)分、WBC、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP、ESR、PCT、治療前血清HDAC2、治療前血清SP-D均高于穩(wěn)定組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組基礎(chǔ)資料比較

2.2 AECOPD 合并輕中度Ⅱ型呼吸衰竭患者經(jīng)鼻高流量氧療預(yù)后的影響因素

以治療14 d 后病情為因變量（加重=1，穩(wěn)定=0），將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）的指標(biāo)為自變量，進(jìn)行多因素分析。結(jié)果顯示，APACHEⅡ評(píng)分、治療前HDAC2、治療前SP-D 水平為AECOPD 合并輕中度Ⅱ型呼吸衰竭患者經(jīng)鼻高流量氧療14 d 后病情的影響因素（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 AECOPD 合并輕中度Ⅱ型呼吸衰竭患者經(jīng)鼻高流量氧療預(yù)后的影響因素

2.3 治療前血清HDAC2、SP-D 水平對(duì)AECOPD 合并輕中度Ⅱ型呼吸衰竭患者經(jīng)鼻高流量氧療預(yù)后的診斷價(jià)值

治療前血清HDAC2 水平診斷AECOPD 合并輕中度Ⅱ型呼吸衰竭患者經(jīng)鼻高流量氧療預(yù)后的靈敏度為83.0%（95%CI：75.1%～90.8%），特異度為68.8%（95%CI：62.70%～74.80%），AUC 為0.807（P＜0.05），截?cái)嘀禐?.745 pg/ml。治療前血清SP-D 診斷的靈敏度為95.5%（95%CI：91.1%～98.7%，特異度為84.8%（95%CI：80.1%～89.5%），AUC 為0.954（P＜0.05），截?cái)嘀禐?07.33 ng/L。見(jiàn)圖1～2。

圖1 治療前血清組蛋白脫乙酰酶2 評(píng)估預(yù)后的受試者操作特征曲線

3 討論

圖2 治療前血清肺表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白評(píng)估預(yù)后的受試者操作特征曲線

COPD 已經(jīng)成為全世界的主要死亡原因之一[11]。COPD 患者反復(fù)的急性加重，出現(xiàn)呼吸衰竭，嚴(yán)重導(dǎo)致死亡，死亡率僅次于缺血性心臟病和卒中[12]。AECOPD 的定義為患者原有的呼吸困難、咳嗽、咳痰量超越常規(guī)的日間的變化，突然發(fā)作，并需要改變患者基礎(chǔ)病情的日常治療[13]。COPD 患者頻發(fā)的急性加重可引起肺功能快速下降，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，最終導(dǎo)致住院率及死亡率升高[14]。對(duì)AECOPD 伴呼吸衰竭的常規(guī)治療中氧療是至關(guān)重要的一步，經(jīng)鼻高流量氧療通過(guò)濕化氣道、促進(jìn)排痰及加強(qiáng)供氧效果等方式更好地糾正呼吸衰竭。但因病情復(fù)雜，部分患者仍有繼續(xù)加重風(fēng)險(xiǎn)，因此臨床需要應(yīng)用快速、準(zhǔn)確的方法對(duì)其病情進(jìn)行充分評(píng)估，便于及時(shí)調(diào)整治療方案，增強(qiáng)療效，改善預(yù)后。在指南中明確指出肺功能仍是COPD患者診斷、評(píng)估的金標(biāo)準(zhǔn)；對(duì)于懷疑患有COPD 及有高危因素的人群均建議完善肺功能檢查[15]。但是在實(shí)際工作中由于操作不規(guī)范、配合不佳、病情危重等原因，肺功能檢測(cè)并沒(méi)有及時(shí)有效的實(shí)施[16-17]。目前APACHEⅡ評(píng)分作為重要的評(píng)估手段，普遍應(yīng)用于危重癥患者病情評(píng)估及指導(dǎo)制訂治療方案。APACHEⅡ評(píng)分主要內(nèi)容包括急性生理、年齡及慢性健康等方面綜合評(píng)估患者病情進(jìn)展[18]，但由于其評(píng)分系統(tǒng)較為復(fù)雜，有一定的局限性。因此臨床工作中亟須一種便于檢測(cè)、有效且可靠的方法對(duì)AECOPD 患者進(jìn)行充分評(píng)估。目前血清學(xué)指標(biāo)因其準(zhǔn)確、便捷等特點(diǎn)，已成為疾病診斷、預(yù)測(cè)的主要研究方向。有研究[19-20]證實(shí)血清HDAC2 和SP-D 的表達(dá)水平與肺部病變的發(fā)生、發(fā)展存在相關(guān)性，因而本研究探討血清HDAC2 和SP-D水平與經(jīng)鼻高流量氧療治療伴有輕中度Ⅱ型呼吸衰竭的AECOPD 患者效果、預(yù)后的關(guān)系，旨在為臨床研究提供更多的HFNC 治療AECOPD 合并Ⅱ型呼吸衰竭的依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，兩組的WBC、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP、ESR、PCT 及APACHEⅡ評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且APACHEⅡ評(píng)分是預(yù)后病情加重的影響因素。目前APACHEⅡ評(píng)分是臨床對(duì)危重患者病情、預(yù)后評(píng)估中應(yīng)用最權(quán)威、最廣泛的評(píng)分系統(tǒng)，評(píng)分結(jié)果愈高，提示病情越嚴(yán)重，預(yù)計(jì)病死率越高。李曉明等[21]的研究同樣證實(shí)APACHEⅡ評(píng)分系統(tǒng)對(duì)AECOPD 病情、預(yù)后等評(píng)估具有良好的預(yù)測(cè)效果。

本研究結(jié)果提示，兩組治療前血清HDAC2 和SP-D 水平是AECOPD 合并輕中度Ⅱ型呼吸衰竭患者經(jīng)鼻高壓氧療后預(yù)后的影響因素，與AECOPD 患者的預(yù)后關(guān)系密切相關(guān)。HDAC2 是HDAC 家族的亞型蛋白之一，在生物體中廣泛表達(dá)，主要存在于細(xì)胞核中，并且積極參與細(xì)胞的各種重要活動(dòng)，包括染色質(zhì)重塑、蛋白轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、細(xì)胞周期、衰老、氧化應(yīng)激、炎癥及免疫基因的表達(dá)等。Barnes 等[22]研究表明，在COPD患者體內(nèi)，尤其是長(zhǎng)期吸煙的重度COPD 患者體內(nèi)HDAC2 水平降低，使得激素不能征集更多的HDAC2，導(dǎo)致體內(nèi)炎癥基因轉(zhuǎn)錄、表達(dá)過(guò)程中重要的反應(yīng)不能及時(shí)被去乙酰化，最終使得體內(nèi)炎癥基因持續(xù)表達(dá)，進(jìn)而炎癥反應(yīng)不斷被放大并產(chǎn)生激素抵抗機(jī)制。Qu 等[23]的研究通過(guò)提取COPD 患者肺組織、支氣管上皮細(xì)胞中的蛋白，證實(shí)了HDAC2 是COPD 患者體內(nèi)炎癥基因轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵調(diào)控因子，該研究也提示了HDAC2 是COPD 廣泛存在的生物標(biāo)志物之一。SP-D 是由Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞及部分終末支氣管肺泡上皮組織分泌一種具有肺組織特異性的親水型脂蛋白，其使得肺表面活性物質(zhì)更加牢固地吸附在肺泡表面，降低肺泡表面的張力。有研究證實(shí)SP-D 表達(dá)水平對(duì)于慢性阻塞性肺疾病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后發(fā)揮著重要的作用。Sorensen 等[7]研究發(fā)現(xiàn)，血清SP-D 表達(dá)水平變化與肺部疾病存在相關(guān)性。Lomas 等[24]證實(shí)了血清SP-D 表達(dá)水平與肺部疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，隨血清SPD 水平下降，肺部疾病逐步好轉(zhuǎn)。本研究結(jié)果提示，治療前血清HDAC2 和SP-D 兩項(xiàng)指標(biāo)對(duì)AECOPD 合并輕中度Ⅱ型呼吸衰竭患者經(jīng)鼻高壓氧療后預(yù)后有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。臨床工作中依據(jù)患者入院后的血清HDAC2 和SP-D 水平，進(jìn)一步結(jié)合APACHEⅡ評(píng)分，對(duì)其病情進(jìn)行全面評(píng)估，從而指導(dǎo)制訂出針對(duì)性治療方案，同時(shí)在治療的過(guò)程中通過(guò)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血清中二者表達(dá)水平，及時(shí)地調(diào)整治療方案，以期待改善患者預(yù)后，降低死亡率。

綜上所述，血清HDAC2 和SP-D 與AECOPD 合并Ⅱ型呼吸衰竭患者經(jīng)鼻高壓氧療預(yù)后存在相關(guān)性，具有重要的臨床意義。結(jié)合兩者血清表達(dá)水平充分評(píng)估病情、預(yù)測(cè)AECOPD 合并輕中度Ⅱ型呼吸衰竭患者經(jīng)鼻高壓氧療后的轉(zhuǎn)歸，制訂合適的治療方案，同時(shí)及時(shí)調(diào)整治療方案，以期改善患者病情。本研究仍存在一定的局限性，如樣本量較小，后續(xù)仍需擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步評(píng)價(jià)結(jié)論的有效性及準(zhǔn)確性。