噻托溴銨治療對矽肺患者臨床療效及炎性因子水平的影響

馬艷麗 秦國靖 張文俊

【摘要】目的：分析噻托溴銨治療硅肺的臨床療效以及對炎性因子水平的影響。方法：納入2020年1月至2021年3月收治的90例硅肺患者為本次研究樣本，以抽簽法分為兩組。對照組（45例，常規(guī)對癥治療）、觀察組（45例，增加噻托溴銨治療），觀察兩組患者的肺功能、治療效果及炎性因子水平[C 反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素-27（IL-27）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、降鈣素原（PCT）]變化。結(jié)果：觀察組治療總有效率為93.33%，明顯高于對照組的73.33%，數(shù)據(jù)對比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05）;治療后觀察組的炎癥因子指標(biāo)分別為 CRP（7.84±0.76）mg/L、IL-27（66.25±8.19）pg/mL、TNF-α（5.19±0.72）ng/L、PCT（1.43±0.38）ng/mL，對照組的分別為 CRP（11.93±1.28）mg/L、IL-27（91.55±9.37）pg/mL、TNF-α（7.46±0.85）ng/L、PCT（2.59±0.54）ng/mL，兩組數(shù)據(jù)對比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05）;觀察組患者肺功能指標(biāo)優(yōu)于對照組，兩組數(shù)據(jù)對比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05）。結(jié)論：采用噻托溴銨治療硅肺臨床效果顯著，可有效降低炎癥因子水平，同時(shí)可以改善患者的肺功能，是理想的用藥方案，建議推廣。

【關(guān)鍵詞】硅肺;噻托溴銨;炎癥因子;臨床療效

【中圖分類號】R563【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2096-5249（2022）06-0049-04

硅肺又稱硅肺，是塵肺中的常見類型，主要因大量游離二氧化硅粉塵吸入肺內(nèi)造成肺部結(jié)節(jié)性纖維化病變所致，其進(jìn)展快、危害大，我國每年新發(fā)病例為2萬，工礦從業(yè)者為主要發(fā)病群體，發(fā)病后可快速導(dǎo)致患者喪失勞動能力[1]。由于疾病加重肺部感染誘發(fā)嚴(yán)重并發(fā)癥，確診后早期有效的治療成為關(guān)鍵，噻托溴銨為抗膽堿能支氣管擴(kuò)張藥物，給藥后可對存在于支氣管平滑肌上的一種天然生物堿，毒蕈堿發(fā)揮作用，實(shí)現(xiàn)對交感神經(jīng)末端的抑制，從而減少乙酰膽堿的釋放，氣管收縮異常得到控制，目前，臨床實(shí)踐中支氣管炎等疾病應(yīng)用噻托溴銨均有較為理想的效果，但在硅肺中的應(yīng)用與報(bào)道罕見[2]。為此，本次研究分析噻托溴銨治療硅肺的臨床效果，報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象

納入2020年1月至2021年3月收治的90例硅肺患者為本次研究樣本，以抽簽法分為對照組（ n =45）、觀察組（ n =45）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)《塵肺診斷標(biāo)準(zhǔn)及處理原則》[3]診斷確診為硅肺患者;（2）知情且同意參與研究患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）藥物過敏史患者;（2）心力衰竭患者;（3）合并肺部并發(fā)癥患者。

1.2方法

對照組行常規(guī)對癥治療，包括吸氧、霧化吸痰等，連續(xù)治療2周。

觀察組加用噻托溴銨（批文準(zhǔn)號H20100195，規(guī)格18μg，生產(chǎn)廠家： Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG），每日1次，應(yīng)用藥粉吸入器吸入裝置吸入一粒膠囊，禁止吞服，連續(xù)治療2周。

1.3觀察指標(biāo)

（1）兩組一般資料對比。

（2）臨床療效。評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：顯效為患者臨床癥狀、體征基本消失，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)回歸正常，可基本自理;有效為臨床癥狀與體征基本緩解，僅能完成部分簡單自理;無效為臨床癥狀與體征基本無改善，甚至有加重趨勢。

（3）炎癥因子水平。包括 C 反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素（IL-27）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、降鈣素原（PCT）;于治療前后在清晨患者空腹?fàn)顟B(tài)下采集靜脈血5 mL，存儲到干燥試管內(nèi)，經(jīng)離心處理后， CRP 檢測采用速率散射比濁法、其他指標(biāo)檢測采用酶聯(lián)免疫吸附法。

（4）肺功能：用力肺活量（FVC）、1秒用力呼氣容積（FEV1）、呼吸峰流速（PEF）、1秒鐘用力呼氣容積所占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1%）、第一秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值的百分比與用力肺活量的比值（FEV1/FVC）。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)錄入 SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件中分析。計(jì)量資料使用（±s）及四位分?jǐn)?shù)M（QR）表示，采用 t 檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料使用[ n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。以 P<0.05則代表存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1一般資料比較

兩組患者一般資料對比無明顯差異（P>0.05），見表1。

2.2臨床療效比較

觀察組治療總有效率高于對照組（P<0.05），見表2。

2.3炎癥因子水平比較

治療后觀察組 CRP、IL-27、TNF-α、 PCT 水平均低于對照組（P<0.05），見表3。

2.4兩組患者的肺功能水平對比

治療前，兩組患者的各項(xiàng)指標(biāo)對比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后觀察組患者的 FVC、FEV1、PEF、 FEV1%、 FEV1/FVC 水平均優(yōu)于對照組（P<0.05），見表4。

3 討論

硅肺不僅只限于肺間質(zhì)，還會擴(kuò)散到肺泡上皮、血管等位置，硅肺的主要病例表現(xiàn)為肺泡上皮大量受損、廣泛形成成纖維細(xì)胞灶、細(xì)胞外基質(zhì)超負(fù)荷沉積，最終造成肺組織結(jié)構(gòu)異常[3]。一旦發(fā)生硅肺，患者會出現(xiàn)肺部進(jìn)行性、不可逆的損害發(fā)展，對勞動者的身體健康有嚴(yán)重影響。疾病在早期缺少特異性特征與典型癥狀，難以引起患者的重視，因此，諸多患者確診時(shí)已有咳嗽、咯血、呼吸困難等嚴(yán)重臨床癥狀，此類情況發(fā)生多提示患者病情有所升級，情況危及，有效治療十分關(guān)鍵，否則易發(fā)生更為嚴(yán)重肺部疾病，威脅患者生命安全[4]。

目前，臨床主張患者有硅塵接觸史，但無明顯臨床癥狀表現(xiàn)者，要及早通過胸部影像學(xué)檢查確診是否發(fā)病，但呼吸系統(tǒng)已出現(xiàn)呼吸相關(guān)癥狀或咯血、咳嗽、呼吸衰竭、肺部感染、肺動脈高壓時(shí)，建議住院觀察，呼吸嚴(yán)重困難、意識昏迷、病情持續(xù)惡化、血流動力學(xué)不穩(wěn)定等患者需要入住ICU進(jìn)行觀察。但即使在治療準(zhǔn)則清晰的情況下，硅肺臨床治療效果仍不理想。

其中傳統(tǒng)對癥治療方法簡單，僅能起到一時(shí)緩解作用，無法抑制疾病發(fā)展，因此，有學(xué)者提出由于晚期硅肺患者的臨床癥狀、體征與慢性阻塞性肺疾病相關(guān)體征相似，均出現(xiàn)雙肺感染、干濕啰音問題，從而提出運(yùn)用噻托溴銨治療的設(shè)想[5]。噻托溴銨作為抗膽堿能藥物，其成分作用于M受體后能夠改善患者肺功能，起到抗炎、減少分泌物的作用。噻托溴銨是臨床治療多種呼吸道疾病，如慢性阻塞性肺疾病、哮喘等的常用藥物。正常人體的肺組織中有三種M受體亞型， M1、M2、M3受體，噻托溴銨與M受體的親和力同異丙托溴銨相同，但是解離速度不同。噻托溴銨能夠有選擇性的與毒蕈堿型受體結(jié)合，使受體中的M2亞型快速分離，實(shí)現(xiàn)藥效的延長[6]。還可以通過支氣管平滑肌上毒蕈堿抑制副交感神經(jīng)末端釋放乙酰膽堿，阻斷乙酰膽堿與 M3受體結(jié)合，恢復(fù)氣管正常收縮，改善平滑肌狀態(tài)。一臨床數(shù)據(jù)顯示[7]，一次性吸入噻托溴銨，能夠持續(xù)24 h發(fā)揮支氣管擴(kuò)張作用。另外，噻托溴銨在發(fā)揮支氣管擴(kuò)張作用的同時(shí)，還可以抑制乙酰膽堿相關(guān)性趨化活性因子的釋放，起到抗炎的作用。

硅塵進(jìn)入到肺部造成的病理改變十分復(fù)雜，會有很多種細(xì)胞和生活活性物質(zhì)的參與，主要表現(xiàn)為細(xì)胞與組織結(jié)構(gòu)反復(fù)受損、免疫與炎癥反應(yīng)，肺組織在不斷的修復(fù)重建的同時(shí)會伴生膠原增生和纖維化，在粉塵顆粒、效應(yīng)細(xì)胞及多種活性分子的共同作用下，構(gòu)成復(fù)雜的細(xì)胞分子網(wǎng)絡(luò)，從而調(diào)控纖維化的進(jìn)程。關(guān)于硅肺的形成現(xiàn)有很多學(xué)說。硅塵造成的肺部纖維化學(xué)說認(rèn)為肺泡巨噬細(xì)胞在吞噬二氧化硅粉塵后，內(nèi)部的次級溶酶體膜上的脂蛋白受體會與二氧化硅表現(xiàn)的烷醇集團(tuán)相結(jié)合，產(chǎn)生氫鏈，從而讓細(xì)胞膜的通透性發(fā)生變化，加速巨噬細(xì)胞膜的裂解死亡，出現(xiàn)趨化因子、成纖維細(xì)胞激活因子等，大量的成纖維細(xì)胞增生聚集，就會發(fā)生纖維化;免疫學(xué)說的觀點(diǎn)認(rèn)為，硅塵進(jìn)入肺部后損害肺泡巨噬細(xì)胞后崩解，釋放大量的多種因子，如白細(xì)胞介素，影響淋巴細(xì)胞和其他單核細(xì)胞，在這個(gè)過程中成纖維細(xì)胞不斷的增生，并形成膠原，最終出現(xiàn)肺纖維化。盡管目前硅肺的發(fā)生機(jī)制有很多的說法，但是可以肯定的是硅肺是多種機(jī)制共同作用的結(jié)果，且有細(xì)胞因子參與其中。硅肺纖維化的發(fā)生發(fā)展十分復(fù)雜，很多細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)和多種細(xì)胞因子之間互相影響、相互作用。

在本次研究中納入90例患者展開了臨床對照實(shí)驗(yàn)，對比常規(guī)對癥治療與加用噻托溴銨治療的療效，總結(jié)噻托溴銨的臨床應(yīng)用效果如下。（1）提高治療效果。觀察組治療總有效率（93.33%）高于對照組（73.33%）（P<0.05）。噻托溴銨通過擴(kuò)張支氣管，使藥物廣泛覆蓋在病灶上，緩解支氣管平滑肌的異常收縮狀態(tài)，也抑制乙酰膽堿的釋放，使其膽堿能作用得到控制，逐步恢復(fù)正常的供氧，有效緩解臨床癥狀與體征。（2）緩解炎癥反應(yīng)。治療后觀察組炎癥指標(biāo)（CRP、IL-27、TNF-α、 PCT）水平顯著下降，明顯低于對照組（P<0.05）。以上炎性因子的表達(dá)情況對于呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)展有著重要推動作用，發(fā)病后肺部感染， CRP 與 PCT水平可在短時(shí)間內(nèi)上升，水平越高表示感染程度越重，而TNF-α與IL-27作為單核細(xì)胞、 B細(xì)胞及T細(xì)胞在處于高水平時(shí)也提示炎癥反應(yīng)強(qiáng)烈，噻托溴銨通過抑制乙酰膽堿的釋放，降低了乙酰膽堿刺激毒蕈堿型受體的程度，阻止炎癥細(xì)胞釋放，且能夠抑制中性粒細(xì)胞的游走，減少毒蕈堿型受體對中性粒細(xì)胞的浸潤與活性，此外能誘導(dǎo)M3亞型受體抑制炎癥反應(yīng)，使炎癥因子水平顯著下降[8]。

本研究結(jié)果與黃福林[9]研究結(jié)果基本一致，其研究中納入64例硅肺患者作為研究對象，按照隨機(jī)與均等原則進(jìn)行分組，形成每組32例樣本的對照組與實(shí)驗(yàn)組，分別接受沙美特羅氟替卡松治療以及噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅氟替卡松，研究結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組治療效果更好，在兩組治療總有效率的對比上有著顯著差異，實(shí)驗(yàn)組高于對照組近20%;且兩組經(jīng)過治療后實(shí)驗(yàn)組肺功能指標(biāo)以及氣促指數(shù)的改善均顯著，均形成了統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，從而肯定噻托溴銨對于提高治療硅肺臨床效果的價(jià)值。在張國清等[10]研究中，納入164例硅肺 III患者展開臨床對照研究，均接受常規(guī)治療，其中對照組82例患者接受噻托溴銨氣霧劑治療、觀察組82例患者接受中藥補(bǔ)氣活血方聯(lián)合噻托溴銨氣霧劑治療，研究結(jié)果顯示，噻托溴銨與中藥聯(lián)合治療對于患者血清巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1α（MIP-1α）、巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1β（MIP-1β）等指標(biāo)的改善效果明顯，該研究從中西醫(yī)結(jié)合治療角度提供了新的治療思路，但在研究中單獨(dú)應(yīng)用噻托溴銨氣霧劑治療前后患者的血清 MIP-1α、 MIP-1β均有顯著改善，因此，也從側(cè)面肯定了噻托溴銨的臨床治療價(jià)值。

但本次研究存在缺陷，由于目前關(guān)于噻托溴銨治療硅肺的臨床試驗(yàn)較少，諸多猜想缺少臨床驗(yàn)證，且樣本有限，未能全面深入分析噻托溴銨的臨床價(jià)值以及治療局限性，還需要未來展開進(jìn)一步探究。

綜上所述，采用噻托溴銨治療硅肺臨床效果顯著，可有效降低炎癥因子水平，是理想的用藥方案，建議推廣。

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（收稿日期：2021-08-11）