分子生物學(xué)時代的骨科學(xué)

陳曉

骨科學(xué)是一門古老的臨床學(xué)科，與大眾健康息息相關(guān)。骨骼疾病高發(fā)且常見，年輕人會有意外創(chuàng)傷，老年人常見腰酸背痛。行內(nèi)有句玩笑，人一輩子總會和骨科醫(yī)生打打交道。骨骼疾病原因眾多，機(jī)制復(fù)雜，進(jìn)程緩慢，且骨科臨床偏重手術(shù)治療，主要依賴醫(yī)生經(jīng)驗、患者癥狀和影像學(xué)檢查，因而很難做到有效早期預(yù)防和干預(yù)?，F(xiàn)代分子生物學(xué)和大數(shù)據(jù)分析技術(shù)為骨科學(xué)的發(fā)展插上了騰飛的翅膀，骨疾病診療快速進(jìn)入分子時代。醫(yī)生能看得更深，理得更透，斷得更準(zhǔn)，治得更好。

常見的骨關(guān)節(jié)炎

從退休開始，王阿姨一直是小區(qū)廣場舞隊領(lǐng)隊，每天帶著大家積極鍛煉身體。然而年過60歲，王阿姨開始覺得膝蓋隱隱地痛，開始沒當(dāng)回事，只當(dāng)是年紀(jì)大了腿腳不好。但不到一年，疼痛越來越厲害，以至于稍微站立一會都會異常疼痛難忍，只得暫時忍痛放棄了跳舞。無奈到了醫(yī)院，醫(yī)生聽完病史，詳細(xì)做了體格檢查，拍了X線片后診斷：右膝骨性關(guān)節(jié)炎（Osteoarthritis, OA）。由于膝關(guān)節(jié)慢慢開始出現(xiàn)畸形，軟骨有了明顯的磨損，合并有半月板損傷，王阿姨接受了一次關(guān)節(jié)鏡手術(shù)，術(shù)中可以看到明顯缺損的軟骨。醫(yī)生給出了治療建議，如果痛得厲害就需要做關(guān)節(jié)置換來治療，如果疼痛還能忍受可以先打打封閉吃吃藥，將來再置換。

王阿姨右膝關(guān)節(jié)X線檢查和關(guān)節(jié)鏡檢查。X線檢查診斷右膝骨性關(guān)節(jié)炎，關(guān)節(jié)鏡下可見內(nèi)側(cè)股骨髁有大片軟骨缺損

一想到關(guān)節(jié)置換王阿姨就吃不下，睡不好，那么一系列的問題就來了：骨關(guān)節(jié)炎能不能預(yù)防？有沒有什么藥能治療骨關(guān)節(jié)炎？現(xiàn)代醫(yī)學(xué)這么發(fā)達(dá)，連許多惡性腫瘤病人都能治好，怎么對骨關(guān)節(jié)炎反而束手無策？

骨科醫(yī)生的困境

隨著醫(yī)學(xué)研究的深入，我們對疾病的了解也一日千里。尤其是近年來分子生物學(xué)技術(shù)的突飛猛進(jìn)，許多疾病已進(jìn)入分子診斷和治療的時代。比如先前我們談之色變的惡性腫瘤，目前惡性腫瘤分子鑒定分型已成為常規(guī)檢測，即使同一種部位的腫瘤，也能根據(jù)分子特征分出不同亞型，選擇有針對性的治療方案。選準(zhǔn)了治療方案，許多晚期惡性腫瘤患者也能長期健康生活。

骨科是一門古老的學(xué)科，骨骼創(chuàng)傷、疾病是常見病、多發(fā)病。隨著物質(zhì)生活越來越好，目前骨科疾病譜正在向與衰老相關(guān)的退行性疾病偏移。通俗地說，骨關(guān)節(jié)炎、脊柱退變等問題越來越常見，是現(xiàn)在骨科醫(yī)生需要面對的常見問題。但是目前我們對骨關(guān)節(jié)炎在內(nèi)的骨退行性疾病診斷治療方法仍然非常有限。作為醫(yī)生，面對走進(jìn)診室腰腿疼的病人，骨科醫(yī)生常規(guī)三板斧：病史、查體、拍片子。三板斧掄完后如果診斷為膝骨關(guān)節(jié)炎，治療方法要么是現(xiàn)在換關(guān)節(jié)，要么是等將來換關(guān)節(jié)。對病人來說，醫(yī)生三板斧掄完，卻并沒有解決問題。

骨退行性疾病是一大類伴隨衰老發(fā)生的骨骼疾病，主要有骨關(guān)節(jié)炎、脊柱退變等，脊柱退變又包括椎間盤突出、椎管狹窄等疾病，是目前國際最為常見的一種致殘性疾病，給家庭和社會帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。盡管人們對于這類疾病的認(rèn)識很早，但進(jìn)展卻非常有限，時至今日，我們?nèi)匀粵]有任何藥物能阻止或延緩這類疾病進(jìn)展，終末期患者只能通過手術(shù)的方式來解除病痛。所以我用“高”“大”“難”來概括骨骼衰老疾病的特點。

高，即發(fā)病率高 2021年我國第七次全國人口普查主要數(shù)據(jù)結(jié)果表明我國人口老齡化進(jìn)程明顯加快，表現(xiàn)為60歲及以上人口的比重達(dá)到18.7%，其中65歲及以上人口比重達(dá)到13.5%。我國正跑步進(jìn)入老齡化社會。俗話說樹老根先老，人老腿先衰。伴隨人口老齡化，膝骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病率快速升高。據(jù)世界衛(wèi)生組織調(diào)查的數(shù)據(jù)顯示，全球的骨關(guān)節(jié)炎患者已超過3.5億，在亞洲，平均每6個人就有1個人有骨關(guān)節(jié)炎！

《柳葉刀》子刊《柳葉刀-風(fēng)濕病學(xué)》（The Lancet Rheumatology）登載了題為“1990—2017中國骨關(guān)節(jié)炎疾病負(fù)擔(dān)變化”的文章。這項研究成果由北京大學(xué)人民醫(yī)院骨關(guān)節(jié)科、中國疾病預(yù)防控制中心慢性非傳染性疾病預(yù)防控制中心、美國華盛頓大學(xué)健康測量與評估組織、哈佛醫(yī)學(xué)院附屬麻省總醫(yī)院風(fēng)濕免疫學(xué)系四方合作完成。研究結(jié)果顯示，我國骨關(guān)節(jié)炎患病率、患病人數(shù)、傷殘損失生命年，從時間跨度上都有明顯增加?；疾∪藬?shù)從1990年的2 610萬上升至2017年的6 120萬，大大超過人口總量的增加。年齡標(biāo)化患病率從1990年的2.9%上升至2017年的3.1%；每10萬人骨關(guān)節(jié)炎導(dǎo)致的傷殘損失生命年從1990年的92.5上升至2017年的98.8。南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院蔣青教授團(tuán)隊曾做過南京某區(qū)流行病調(diào)查，發(fā)現(xiàn)OA發(fā)病率60歲以上人群超過60%，70歲以上人群超過70%。按照上海目前平均期望壽命83歲，一個人一生中遇到骨退行性疾病困擾是大概率事件。

骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病率隨年齡變化

大，即危害大大眾普遍有一種錯誤認(rèn)知，認(rèn)為骨骼退變疾病是自然發(fā)生的，不致命，和危及生命的腫瘤不能比，因此危害性不大。這種說法看上去有些道理，殊不知骨退行性疾病帶來的危害遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過一般人的認(rèn)知。

首先，骨骼疾病不致命的說法本身就是錯誤的。有一種骨折被稱為人生最后一次骨折，它就是髖部骨折。據(jù)統(tǒng)計，發(fā)生髖部骨折老人在一年內(nèi)死亡率超過20%，許多老年人就是因為摔了一跤后離開了人世。而髖部骨折發(fā)生的基礎(chǔ)是骨質(zhì)疏松癥，一種常見的骨骼退行性疾病。其次，骨骼疾病致命的危害往往是間接的，容易讓人麻痹。比如膝骨關(guān)節(jié)炎的問題。俗話說生命在于運動，運動對于人體各器官臟器功能的維持和運轉(zhuǎn)至關(guān)重要。罹患骨關(guān)節(jié)炎的病人運動功能會嚴(yán)重受損，疼痛只是一個危害，更嚴(yán)重的次生危害是由于完全或部分喪失了運動功能，其他臟器功能如心、肺功能會進(jìn)一步加速退化，形成惡性循環(huán)。如開篇提到的王阿姨，由于不能經(jīng)常鍛煉健身，她的心功能、肺功能下降特別快，以至后面即使做了手術(shù)，解除疼痛后也沒能再回到之前的狀態(tài)。最后，骨骼退行性疾病直接影響人的生活質(zhì)量。隨著人均壽命延長，生活質(zhì)量的概念越來越受到認(rèn)可和追捧。人不僅要追求更長的壽命，在活著的每一天也要追求更高的生活質(zhì)量。相比于單純的生活長度，生活質(zhì)量是更高層次的要求，是對個體生理、心理、社會功能三方面的狀態(tài)評估?？梢钥吹?，骨退行性疾病本身帶來的疼痛和由疼痛、運動功能受損引發(fā)的一系列心理 、社會問題會嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量。綜合以上三方面我們可以說，骨骼退行性疾病的危害性不容小覷。

難，即治療難相比致死致殘的腫瘤、心腦血管疾病，骨退行性疾病的治療手段就很捉襟見肘了。由于骨骼系統(tǒng)研究難度大，周期長，研究進(jìn)展非常緩慢。1957年，美國的凱爾格倫（J. H.Kellgren）醫(yī)生和勞倫斯（J. S. Lawrence）醫(yī)生就提出了膝骨關(guān)節(jié)炎的K&L分級評分系統(tǒng)，主要根據(jù)膝關(guān)節(jié)骨質(zhì)變化將膝骨關(guān)節(jié)炎分成0～4級。到現(xiàn)在已經(jīng)60多年過去了，我們?nèi)匀辉谑褂眠@套分級系統(tǒng)。并不是這套系統(tǒng)多么經(jīng)典好用，是我們確實沒有別的方法。

正常關(guān)節(jié)（左）、骨關(guān)節(jié)炎（中）和關(guān)節(jié)置換術(shù)后（右）示意圖

目前骨退行性疾病中包括骨關(guān)節(jié)炎、脊柱退變等的診斷主要依賴癥狀和影像學(xué)檢查，無法真實反映疾病病理過程。而這類疾病雖然癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)類似，但發(fā)病機(jī)制卻是千差萬別。沒有在分子層面對這些疾病進(jìn)行精準(zhǔn)闡釋，治療根本無從談起。所以目前我們還沒有針對骨關(guān)節(jié)炎、脊柱退變等有效的治療藥物。現(xiàn)在治療方法多是對癥，緩解癥狀為主。從診斷的那一刻開始，等待患者的終極治療只有手術(shù)。

分子生物學(xué)時代的機(jī)遇

現(xiàn)代人壽命長了，更加注重生活質(zhì)量。沒有骨骼健康就沒有生活質(zhì)量，骨骼健康的重要性已被越來越多的人認(rèn)識和接受。這不僅是老百姓的愿望，也成為國家政策制定者的共識。2017年，國家衛(wèi)生健康委員會等五部門共同印發(fā)了《全民健康生活方式行動方案（2017—2025）》，提出要深入開展“三減三健”（減油、減鹽、減糖，健康口腔、健康體重、健康骨骼）等專項行動，明確將健康骨骼作為重要任務(wù)和重要目標(biāo)來完成。健康骨骼離不開早診斷、早預(yù)防和早治療，這一切離不開分子生物學(xué)時代給予骨科的機(jī)遇。

分子生物學(xué)是從分子水平研究生物大分子（核酸、蛋白質(zhì)等）的結(jié)構(gòu)與功能從而闡明生命現(xiàn)象本質(zhì)的科學(xué)。從1953年沃森、克里克提出DNA分子雙螺旋結(jié)構(gòu)以來，2003年人類基因組計劃完成，測繪得到人類全部基因組序列。隨后各類宏偉的組學(xué)研究陸續(xù)推出，蛋白質(zhì)組、轉(zhuǎn)錄組、代謝組、微生物組等等，通過分子生物學(xué)技術(shù)結(jié)合生物信息大數(shù)據(jù)分析，全面立體解碼生命的奧秘。這些宏偉的計劃有力推動了疾病的診療，其中受益最大的莫過于惡性腫瘤。

進(jìn)入分子生物學(xué)時代，骨科學(xué)面臨著重要發(fā)展機(jī)遇。目前對于包括骨關(guān)節(jié)炎在內(nèi)的骨退行性疾病，國際上共識是這是一組臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特點相似疾病的集合，其背后的分子機(jī)制、變化千差萬別。近年來涌現(xiàn)出來的各類高通量組學(xué)技術(shù)將骨科學(xué)研究、骨科疾病診斷推向了微觀分子層面，骨科學(xué)的發(fā)展機(jī)遇前所未有。

2015年，國際骨關(guān)節(jié)炎研究協(xié)會（Osteoarthritis Research Society International，OARSI）提出骨關(guān)節(jié)炎的新定義，強(qiáng)調(diào)分子水平的變化是組織水平病理變化的前提，提示分子層面的研究、診斷和治療是徹底解決這類骨退行性疾病的方向。目前已有多項研究通過單細(xì)胞測序、蛋白組學(xué)等揭示骨關(guān)節(jié)炎在相同癥狀和表現(xiàn)的外表之外有哪些差異，為我們精準(zhǔn)診斷和藥物研究提供了重要依據(jù)。

分子生物學(xué)引領(lǐng)下的骨科會有哪些好處呢？

首先是早。我們都知道，量變引起質(zhì)變。在組織、器官表現(xiàn)出病理變化之前分子層面已經(jīng)發(fā)生了重要變化。通過分子生物學(xué)技術(shù)和手段能夠早期檢測出這種變化，為疾病的發(fā)生發(fā)出預(yù)警，提醒人們提早進(jìn)行干預(yù)。一旦疾病進(jìn)入到組織器官都已經(jīng)發(fā)生明顯病變階段早已錯過了最佳干預(yù)時機(jī)。研究發(fā)現(xiàn)，滑液中的miR-140在骨關(guān)節(jié)炎早期明顯升高，而隨著疾病進(jìn)展則逐漸下降，提示miR-140可能是早期較為特異性的分子標(biāo)記之一。而此時骨關(guān)節(jié)炎尚未出現(xiàn)典型的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特征。

然后是準(zhǔn)。雖然很多骨骼的退變表現(xiàn)都差不多，疼痛、腫脹、無力，影像學(xué)片子上表現(xiàn)也大同小異，但分子層面的差異可能千差萬別。雖然很多老年人的疾病都是骨關(guān)節(jié)炎，但在分子層面他們的發(fā)病機(jī)制，關(guān)鍵分子都不一樣，完全是兩種疾病。針對差別如此之大的兩種病如果用同一種治療方法效果如何可想而知，完全是盲人摸象。這也是目前保守治療效果不好，治療性臨床試驗屢屢失敗的主要原因。現(xiàn)在借助分子生物學(xué)的工具，醫(yī)生能夠觀察到微觀分子世界中的變化，從分子層面對骨骼疾病進(jìn)行分類、診斷，進(jìn)而根據(jù)每一種類型特點進(jìn)行針對性干預(yù)。浙江大學(xué)歐陽宏偉教授團(tuán)隊從大數(shù)據(jù)角度出發(fā)，根據(jù)骨關(guān)節(jié)炎患者軟骨轉(zhuǎn)錄組學(xué)特征將OA分為四個亞型：糖原代謝紊亂型，膠原代謝紊亂型，感受神經(jīng)元激活型和高炎癥反應(yīng)型。對應(yīng)四種分型，應(yīng)用膠原補(bǔ)充藥物，多糖補(bǔ)充藥物，神經(jīng)受體藥物，抗炎藥物有望能實現(xiàn)針對性治療。

展望

雖然眼下針對骨科疾病的分子研究仍然還在路上，尚未得到共識為疾病防治服務(wù)。但我相信在不遠(yuǎn)的將來，更加精準(zhǔn)、高效、個性化的骨骼疾病治療方式會造福大眾。到那個時候，骨科醫(yī)生將不只會用手術(shù)刀幫助患者，會有更多高科技武器，從根本上解決骨骼問題。最后作為骨科醫(yī)生，送給大家膝骨關(guān)節(jié)防治六口訣：減脂減重記心里，特殊人群要注意；家族遺傳早發(fā)現(xiàn)，規(guī)律運動有助力；保護(hù)關(guān)節(jié)從小起，膝蓋不適早處理。（特殊人群指老年人和一些特殊職業(yè)人群，如重體力勞動者、職業(yè)運動員等。）保護(hù)關(guān)節(jié)方式包括運動前熱身，鍛煉關(guān)節(jié)周圍肌肉力量，注意保暖防止受涼，避免做一些過度負(fù)重運動如長期站立，反復(fù)深蹲等。