肝癌破裂出血急診TAE序貫手術切除聯(lián)合腹腔熱灌注化療等綜合治療的研究分析

段昌虎 劉曉晨 段建峰 丁建龍 趙李飛 邰升

肝癌破裂出血是肝癌的嚴重并發(fā)癥，常以急腹癥為首發(fā)癥狀，具有起病急驟、病情進展迅速、病死率高、預后差等特點，文獻報道亞洲國家每年約10%的肝癌患者發(fā)展為肝癌破裂[1]，急性期肝癌破裂出血的死亡率高達25%～75%[2]，是肝膽外科的急危重癥，其主要的治療方式包括保守治療、介入治療以及手術治療等，其他還包括有射頻消融、肝移植等，目前對于肝癌破裂治療方法及時機的選擇尚未形成明確規(guī)范，該類患者何時選擇何種治療方案一直以來存在爭議，對臨床醫(yī)師來說，迅速診斷、有效止血、拯救患者生命的同時給患者帶來最佳預后是當前臨床工作的重點和難點[3]，本文將對我院自2015年1月至2021年6月的30例肝癌破裂出血患者的診治進行回顧并總結(jié)，主要包括介入治療、外科手術治療，同時聯(lián)合腹腔熱灌注化療、放射性125I粒子植入等綜合治療，以期為延長患者生存期提供一定參考，具體報道如下。

資料與方法

一、一般資料

選取2015年1月至2021年6月住院治療的30例肝癌破裂出血患者的臨床資料，進行回顧性研究。其中男性20例，女性10例；年齡40～75 歲，平均年齡58歲，臨床表現(xiàn)主要為突發(fā)的右上腹痛，腹脹，伴或不伴有不同程度的休克癥狀；所有患者均急診行腹部 CT(圖A1)平掃或增強示肝內(nèi)占位性病變伴肝周及腹腔積血，20例診斷性腹腔穿刺抽出不凝血，所有病例均經(jīng)臨床診斷為肝癌破裂出血。其中巨塊型肝癌 15例，腫瘤位于肝右葉16例，肝左葉9例，肝多發(fā)占位伴出血5例；伴有肝內(nèi)轉(zhuǎn)移13例，腫瘤直徑3.0～18.5 cm，平均8.2 cm。肝功能：Child A 級13例，B 級10例，C 級7例。乙肝20例，丙肝4例，其他6例。

二、研究方法

所有患者入院后均予以監(jiān)護、擴容、輸血、抗休克、維持生命體征等對癥處理，診斷明確后均急診行肝動脈栓塞術(transcatheter arterial embolization，TAE)治療。生命體征平穩(wěn)后進行再次評估，復查全腹部增強CT、胸部CT、腫瘤系列及肝功、血常規(guī)、凝血等指標，有手術適應癥且能耐受外科手術的(外科手術組，10例)行外科手術治療，術中及術后聯(lián)合腹腔熱灌注化療，后期行肝動脈介入化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization TACE)、放射性125I粒子植入、靶向治療等進一步治療；無法手術切除或不能耐受外科手術的(保守治療組)后續(xù)行腹腔熱灌注化療、TACE、放射性125I粒子植入、靶向治療等進一步治療。

(一)所有患者均行TAE 所有患者均急診行TAE治療，患者取平臥位，碘伏常規(guī)消毒后采用Seldinger 法行右側(cè)股動脈穿刺，將導管插至肝固有動脈造影，觀察腫瘤染色、血供及出血情況，并延遲至靜脈期觀察門靜脈情況。結(jié)合 CT、彩超等影像資料明確腫瘤供血動脈及出血部位后，使用微導管超選擇至腫瘤供血動脈，注入碘化油、吸收性明膠海綿顆粒，邊栓塞邊造影直至出血停止(圖A2)。術后注意右下肢制動 6 h，臥床 24 h，給予止血、止吐、保肝、抑酸、補液等對癥處理。腹脹嚴重者行腹腔穿刺引流治療，3～5 d后復查全腹部增強 CT明確肝內(nèi)病灶碘油沉積情況(圖A3)。

(二)TAE后外科手術組 對TAE術后復查影像學檢查未見轉(zhuǎn)移灶、腫瘤具有可切除性、肝臟儲備功能實驗提示殘肝體積足夠、肝功能 Child A級或B級、無其他臟器功能障礙，采取手術治療，均在TAE后1周內(nèi)行確定性手術，常規(guī)采用前入路肝臟腫瘤切除，均行規(guī)則性肝切除(圖A4)，其中6例行右半肝或右側(cè)肝段及腫瘤切除，4例行左半肝及腫瘤切除；術中常規(guī)行腹腔熱灌注化療，術后早期繼續(xù)聯(lián)合腹腔熱灌注化療，2次/周，共行4次熱灌注化療；術后1個月再次行TACE治療，同時聯(lián)合多次TACE、局部消融、放射性125I粒子植入及索拉非尼等綜合治療。

(三)TAE后保守治療組 對TAE術后復查提示不能行手術切除的20例中、晚期肝癌患者，均采取保守治療。復查腹腔大量積液者先行腹腔穿刺置管引流，后續(xù)根據(jù)恢復情況行腹腔熱灌注化療，部分患者行多次TACE，聯(lián)合局部消融及索拉非尼等綜合治療。

A：肝癌破裂患者入院時平掃CT提示肝右葉占位并肝周大量積液；B：急診行TAE；C：介入術后，腹腔穿刺置管引流后復查腹部增強CT評估肝占位情況；D：右半肝切除術后復查腹部CT

三、觀察指標

統(tǒng)計患者入院時的一般資料，包括性別、年齡、肝癌的病因、入院時肝功能情況、是否合并休克癥狀、肝臟腫瘤的位置等；觀察患者1年、2年、3年及5年生存率。

四、隨訪情況

術后進行為期5年的隨訪，采用電話隨訪、門診隨訪、走訪等形式，前半年每個月進行1次，半年后3個月1次，1年后6個月1次，以患者死亡或隨訪截止時間為隨訪終點，比較兩組患者生存情況及死亡原因，并繪制生存曲線。隨訪率100%。

結(jié) 果

一、一般資料

患者入院時的一般資料包括性別、年齡、肝癌的病因、入院時肝功能情況、是否合并休克癥狀、肝臟腫瘤的位置等(表1)。

表1 兩組患者一般資料的比較

二、兩組患者的1年、2年、3年及5年以上生存率(表2)，外科手術組的1年生存率為70%，明顯高于保守治療組的35%，外科手術組的2年、3年、5年生存率為40%、20%、10%，保守治療組為0，可見積極手術治療的預后明顯好于保守治療。

表2 兩組患者的1年、2年、3年及5年以上生存率比較

三、TAE術后外科手術組的10例病例回顧(表3)

四、1例肝癌破裂出血患者綜合治療的報道

患者余某，女，2016年3月18日因“右上腹脹痛不適1天”于急診就診，急查腹部增強CT提示肝V段外生型肝癌并破裂出血(病灶直徑8.2 cm×4.2 cm×8.4 cm)(圖B1，圖B2)，入院后急診行TAE(B3)，術后復查提示乙型病毒性肝炎，AFP>3 000 ng/mL，復查腹部增強磁共振(B4)，明確無肝內(nèi)及遠處轉(zhuǎn)移，于2016年3月23日行肝臟V、VI段及膽囊切除+術中腹腔熱灌注化療，術后共行4次熱灌注化療；病檢回報中分化肝細胞肝癌，分別于2016年5月11日、2016年6月22日、2016年8月10日行肝動脈介入灌注化療術，術中未見明顯轉(zhuǎn)移復發(fā)病灶。2016年11月13日復查全腹腔增強CT:左側(cè)附件區(qū)混雜密度團塊(大小約8 cm)，考慮惡性(B5)，于2016年11月18日行左側(cè)附件及腫瘤切除+右側(cè)附件切除+全子宮切除大網(wǎng)膜切除術，術后病理回報：左側(cè)附件區(qū)惡性腫瘤伴片狀壞死，片內(nèi)結(jié)構結(jié)合臨床病史提示可符合肝細胞癌轉(zhuǎn)移。2017年9月5日復査上腹部增強CT：肝轉(zhuǎn)移瘤及右側(cè)心膈角結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移瘤(B6)。于2017年9月8日行肝轉(zhuǎn)移瘤放射性125I粒子植入術(圖B7，圖B8)，2017年9月11日行體外循環(huán)腹腔熱灌注化療；2018 年12月20日復査腹部增強CT：心膈角轉(zhuǎn)移瘤較前增大(圖B9)，于2018年12月27日行CT引導下放射性125I粒子植入術，于心膈角、劍突后病灶區(qū)穿刺植入放射性125I粒子(圖B10)，后每半年間斷復查，期間予以口服韋瑞德(富馬酸替諾福韋二吡呋酯片)抗病毒治療，未見明顯復發(fā)及轉(zhuǎn)移病灶，至2021年6月27日復查影像資料未見復發(fā)跡象(圖B11)，腫瘤標志物正常。

表3 TAE術后外科手術組的病例資料回顧

A：患者CT橫斷位提示肝V段外生型肝癌并破裂出血；B：患者CT冠狀位提示肝V段外生型肝癌并破裂出血；C：急診TAE；D：術后復查增強磁共振，排除肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶；E：左側(cè)附件區(qū)混雜密度團塊；F：肝轉(zhuǎn)移瘤；G：肝轉(zhuǎn)移瘤放射性125I粒子植入術中操作；H：肝轉(zhuǎn)移瘤放射性125I粒子植入術后；I：心膈角轉(zhuǎn)移瘤；J：心膈角轉(zhuǎn)移瘤及劍突后病灶行放射性125I粒子植入；K：術后5年3月余復查未見復發(fā)跡象

討 論

部分學者認為肝癌破裂可以導致腹腔內(nèi)腫瘤細胞種植，預后較差，但在病例數(shù)量較多的研究中，肝部分切除術能使部分患者獲得遠期生存[4-6]。針對可切除的肝癌破裂出血患者，患者何時行何種手術尚存爭議，支持急診手術的主要依據(jù)是：可在手術中直接達到止血及治愈的目的；降低肝癌腹膜種植轉(zhuǎn)移的幾率及復發(fā)的風險[2]，有文獻報道肝癌破裂出血二期肝切除術中發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移的病例約占10%，在后續(xù)隨訪中約有1/3患者出現(xiàn)腹膜播散，但急診手術患者術中腹膜播散極少，僅有約1/5的患者在后續(xù)隨訪中出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移[7]；支持病情穩(wěn)定后二期肝切除的主要依據(jù)是：急診手術的死亡率明顯增高，遠期生存率明顯下降[1]，推薦在肝癌破裂發(fā)病8d內(nèi)先行非手術治療止血后盡早行肝部分切除術，既能完善術前評估，降低圍手術期肝功能衰竭等并發(fā)癥及風險，同時可降低腹腔種植轉(zhuǎn)移概率[8]。我們中心一般在TAE術后1周左右行外科手術治療.從生存率上看，外科手術組的1年生存率為70%，明顯高于保守治療組的35%，外科手術組的2年、3年、5年生存率為40%、20%、10%，保守治療組為0，可見積極手術治療的預后明顯好于保守治療。

文獻報道為了降低術后腹膜種植及腹腔播散的風險，主要采用蒸餾水及氟尿嘧啶灌洗腹腔[8-9]。本研究的腹腔熱灌注化療方案：手術患者手術結(jié)束常規(guī)于上腹部肝斷面及盆腔各留置1根引流管，未外科手術者于超聲引導下分別于肝周及盆腔留置1根引流管建立兩路循環(huán)通路，經(jīng)第一循環(huán)通路接體外熱循環(huán)管，緩慢注入37℃的0.9%氯化鈉注射液 6 000～8 000 mL，同時經(jīng)第二循環(huán)通路引出腹腔盥洗液；經(jīng)第一通路注入順鉑、白細胞介素-2、利多卡因、多巴胺、地塞米松，開機熱循環(huán)。入體溫度43.5℃，出體溫度40.5℃，熱循環(huán)160 min。腎功不全者用奈達鉑替換順鉑。本研究中10例外科手術患者經(jīng)術中及術后聯(lián)合熱灌注化療后，術后復查有1例在術后8個月余出現(xiàn)了盆腔種植轉(zhuǎn)移，因為是盆腔的孤立性病灶，遂行盆腔轉(zhuǎn)移瘤手術切除，目前患者生存期已經(jīng)超過5年。

筆者認為，對于肝癌破裂出血的患者，首要目的是搶救生命，若生命體征不平穩(wěn)、出血量大、在診斷明確后均常規(guī)行TAE，在抗休克的同時超選擇性血管栓塞可有效控制出血、最大限度保留正常肝組織、抑制腫瘤生長，同時為可能的肝部分切除術爭取時間，術后注意繼續(xù)補充血容量、抗休克、糾正低蛋白血癥、改善肝功能，精準評估肝臟可切除耐受性，能手術治療的盡可能行外科手術切除。術后繼續(xù)正規(guī)復查及治療，除常規(guī)的TACE、射頻消融、口服靶向藥物等治療外，放射性125I粒子植入也是一種可供選擇的治療方案[10]，與外放射治療相比，125I粒子植入具有如下優(yōu)點[11]：①人正常肝組織耐受劑量為23 Gy，外放射治療肝癌的有效劑量需達60 Gy，125I粒子植入后，靶區(qū)輻射劑量高，而靶區(qū)外劑量陡降，更適合于耐受劑量較低的肝組織；②外放射治療為周期性間隔進行，125I粒子植入治療輻射可持續(xù)作用于細胞分裂的各個周期；③外放射治療輻射劑量受腫瘤位置及患者呼吸運動等影響，125I粒子植入則不受呼吸影響；④通常外放射治療1個療程約需時6周，而125I粒子植入操作簡單、耗時短，且可重復性好；⑤125I粒子放射活度小，便于保存、運輸。

筆者治療的1例肝癌破裂出血行TAE序貫肝臟V、VI段切除后，術后行TACE鞏固治療效果，術后8個月再次行盆腔轉(zhuǎn)移瘤切除，后針對肝轉(zhuǎn)移瘤及心膈角復發(fā)的小病灶行放射性125I粒子植入等綜合治療后，患者至今已存活超過5年，復查未見明顯復發(fā)及轉(zhuǎn)移征象，說明針對肝癌破裂出血且有外科適應證患者，通過急診TAE止血序貫外科手術，后期行綜合治療是可以取得滿意效果的。當然由于本研究的樣本量較小，針對這類患者究竟是常規(guī)行TAE，生命體征穩(wěn)定后行確定性手術還是急診行外科手術治療，以及后續(xù)的腹腔熱灌注化療、TACE、放射性125I粒子植入及靶向治療、免疫治療等綜合治療的如何選擇等問題，期待更多的臨床研究。