護胃湯配合西藥預防Ⅲ期胰腺癌放療后消化道黏膜放射性損傷臨床研究

楊 雙,王春微,劉海軍,李丹丹,曠云祥,王明選

(遂寧市中心醫(yī)院中西醫(yī)結合科，四川 遂寧 629099)

胰腺癌患者早期無特異性癥狀，80%以上首次確診已進入中晚期，無法實現(xiàn)根治切除，臨床預后極差，隨訪五年生存率不足20%[1-2]。放療是Ⅲ期胰腺癌臨床治療重要手段之一，但治療后較易出現(xiàn)消化道放射相關并發(fā)癥，尤以消化道黏膜放射性損傷最為常見，如未及時處理甚至可進展出現(xiàn)潰瘍穿孔，嚴重影響臨床預后[3-4]。對于放療后消化道黏膜放射性損傷防治西醫(yī)治療并無特效手段[5]，近年來中醫(yī)藥在改善惡性腫瘤放化療后不良反應方面價值逐漸獲得認可，有報道提示中藥方劑能夠促進消化道黏膜修復，預防消化道潰瘍發(fā)生[6]?；谏鲜鲎C據，本文通過探討自擬護胃湯配合西藥預防Ⅲ期胰腺癌放療后消化道黏膜放射性損傷療效及潛在機制，旨在為中醫(yī)藥應用積累更多循證醫(yī)學證據，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2019年1月至2020年12月收治接受放療治療Ⅲ期胰腺癌患者共116例。病例納入標準：①經病理組織學活檢確診胰腺癌；②TNM分期為Ⅲ-Ⅳ期[7]；③首次接受腹部放療；④基線KPS評分>60分；⑤預計生存時間超過6個月。排除標準：①既往放化療史；②既往胃腸道手術史；③無法耐受放療；④合并基礎消化系統(tǒng)疾??；⑤血液系統(tǒng)疾??；⑥免疫系統(tǒng)疾??；⑦精神系統(tǒng)疾病。入選患者以隨機抽簽法分為對照組和試驗組，每組各58例。對照組中男35例，女23例；平均年齡(56.90±6.35)歲；平均放療劑量(53.10±4.97)Gy；平均基線KPS評分(67.45±5.71)分；病灶位置：胰頭45例，胰體癌9例，胰尾癌4例。試驗組中男37例，女21例；平均年齡(57.38±6.51)歲；平均放療劑量(52.75±4.82)Gy；平均基線KPS評分(68.10±5.84)分；病灶位置：胰頭47例，胰體癌8例，胰尾癌3例；TNM分期：Ⅲ期43例，Ⅳ期15例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。研究方案經醫(yī)院倫理委員會批準，且患者及家屬知情同意。

1.2 治療方法 入選患者均接受3D適形放療，治療儀器采用德國Siemens PRMUS 型6MV直線加速器，患者雙手抱頭仰臥于預防床上，完成靶組織區(qū)域非共面中心照射，勾畫5～7個照射野，分割照射4.0 Gy/次，隔天1次，總放療劑量為48～60 Gy，連續(xù)治療4周。

1.2.1 對照組：在放療開始同時口服磷酸鋁凝膠(國藥準字H20074040)，20 g/次，2次/d。

1.2.2 試驗組：在對照組治療基礎上加用自擬護胃湯輔助治療，基本組成：黨參20 g，茯苓15 g，陳皮12 g，紅景天、白術、麥冬各10 g，法半夏、隔山撬各8 g，甘草6 g，1劑加入400 ml水，煎兩遍留汁150 ml，早晚分服。兩組均以2周為1個療程，共2個療程。

1.3 觀察指標 ①消化道黏膜損傷程度分為Ⅰ-Ⅳ級，Ⅰ級為消化道黏膜正常，上皮光滑且無絨毛變形；Ⅱ級為消化道黏膜輕度充血水腫，血管網顯露且絨毛萎縮；Ⅲ級為消化道黏膜中重度充血水腫，血管脆性增加，絨毛形態(tài)異常且往往存在接觸出血；Ⅳ級為消化道黏膜糜爛潰瘍，腸腔狹窄，且質脆易出血[8]。②癥狀評分評估參考相關文獻[8]，包括惡心嘔吐、食欲下降、腹痛及血便[8]，每項總分3分，0分指無癥狀，3分指癥狀明顯難以耐受，分值越高提示癥狀越嚴重[9]。③促炎細胞因子檢測采用貝克曼AU3000型生化分析儀，具體指標包括白介素-1β(IL-1β)、白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-8(IL-8)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，水平越高提示炎癥反應越嚴重。④超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)檢測試劑盒均由珠海申弘生物技術有限公司提供，分別采用黃嘌呤氧化酶法和硫代巴比妥酸比色法；抽取空腹靜脈血4～5 ml，嚴格按照說明書操作。

1.4 療效標準 痊愈為患者腹痛、腹瀉、便血等臨床癥狀消失，內鏡檢查消化道完全恢復正常，無紅腫、糜爛和潰瘍等發(fā)生；好轉為患者臨床癥狀有所減輕，消化道紅腫、糜爛和潰瘍等情況有所改善；無效為患者臨床癥狀及消化道黏膜無明顯變化甚至加重[8]。

1.5 統(tǒng)計學方法 選擇SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件進行分析。計數資料以[例(%)]表示，采用χ2檢驗；等級資料以[例(%)]表示，采用秩和檢驗；計量資料以均數±標準差表示，采用t檢驗。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1。試驗組治療總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。

表1 兩組臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組放療后消化道黏膜放射性損傷程度分級比較 見表2。兩組放療后Ⅰ-Ⅱ級消化道黏膜放射性損傷發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；試驗組放療后Ⅲ-Ⅳ級消化道黏膜放射性損傷發(fā)生率均顯著低于對照組(P<0.05)。

表2 兩組放療后消化道黏膜放射性損傷程度分級比較[例(%)]

2.3 兩組放療后癥狀評分比較 見表3。兩組放療后14 d惡心嘔吐、食欲下降、腹痛及血便評分均顯著高于放療后7 d(P<0.05)；試驗組放療后7 d和14 d惡心嘔吐、食欲下降、腹痛及血便評分均顯著低于對照組(P<0.05)。

表3 兩組放療后癥狀評分比較(分)

2.4 兩組放療后炎性細胞因子水平比較 見表4。兩組放療后14 d IL-1β、IL-6、IL-8及TNF-α水平均顯著高于放療后7 d(P<0.05)；試驗組放療7 d和14 d后IL-1β、IL-6、IL-8及TNF-α水平均顯著低于對照組(P<0.05)。

表4 兩組放療后炎性細胞因子水平比較(ng/L)

2.5 兩組放療后氧化應激指標水平比較 見表5。試驗組放療后14 d SOD水平顯著高于對照組(P<0.05)；試驗組放療后14 d MDA水平顯著低于對照組(P<0.05)。

表5 兩組放療后氧化應激指標水平比較

3 討 論

有研究認為X線可直接導致消化道黏膜及黏膜下細胞功能損傷，誘發(fā)多種消化道癥狀[10-11]。目前針對胰腺癌患者放療總劑量多>50 Gy，而消化道黏膜往往在接受40 Gy劑量輻射時即發(fā)生黏膜糜爛、水腫等癥狀[12]。動物實驗研究證實[13]，放射性損傷屬于無菌性炎癥反應，多種促炎細胞因子及氧化應激損傷在其發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用；而輻射損傷后包括淋巴細胞、單核細胞及巨噬細胞在內的免疫細胞可大量釋放促炎細胞因子入血，在加重消化道黏膜細胞膜損傷的同時，還能夠趨化炎癥細胞在消化道黏膜及黏膜下血管處聚集，對黏膜局部屏障產生多重損傷作用；此外促炎細胞因子水平與放射性損傷程度間還存在緊密聯(lián)系[14]。SOD是人體內主要氧自由基清除劑，能夠保護消化道黏膜細胞免受或減輕放療后誘發(fā)氧自由基損傷；而MDA含量則可反映人體自由基合成量和氧化應激損傷水平[15]。

消化道黏膜放射性損傷是胰腺癌放療后常見并發(fā)癥之一，嚴重影響日常生活質量[16]；磷酸鋁凝膠用于消化道黏膜放射性損傷主要機制包括：①磷酸鋁成分可有效中和胃酸，減輕消化液對于黏膜持續(xù)損傷[17]；②磷酸鋁可在消化道黏膜外形成膠體保護膜，避免黏膜直接損傷，吸附內毒素及病原體，進而加快黏膜屏障功能修復[18]。

中醫(yī)對于胰腺癌并無特定表述，根據癥候表現(xiàn)可歸于“伏梁”范疇[19]；該病屬本虛標實之證，脾胃氣血虧虛為基本病機所在，而標實則包括氣滯、血瘀及濕熱[20]；同時放療中產生X線輻射屬于中醫(yī)“熱毒”范疇，進入人體后可損傷脾胃，導致脾胃升降紊亂癥狀加重，繼而引起惡心嘔吐、腹痛等消化道癥狀[21]。故中醫(yī)防治應以益氣和胃、健脾降逆作為基本治則。護胃湯基本方組分中，黨參補中益氣，茯苓健脾燥濕，陳皮燥濕化痰，紅景天補氣養(yǎng)心，白術養(yǎng)胃燥濕，麥冬滋陰清熱，法半夏和胃降逆，隔山撬益腎滋陰，而甘草則可在補脾益氣的同時調和諸藥。藥理學實驗研究顯示，茯苓提取物可抑制放射線繼發(fā)胃腸道黏膜炎癥反應，減輕黏膜水腫糜爛癥狀，下調消化道黏膜血管通透性[22]；黨參中水溶性多糖成分具有減輕消化道黏膜炎性損傷，拮抗上皮細胞凋亡及保護消化道屏障功能等多方面作用[23]；而白術酚酸則能夠有效降低機體輻射吸收量，提高消化道黏膜細胞完整性[24]。

本研究結果中，兩組放療后Ⅰ-Ⅱ級消化道黏膜放射性損傷發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義；試驗組放療后Ⅲ-Ⅳ級消化道黏膜放射性損傷發(fā)生率均顯著低于對照組；兩組放療后14 d惡心嘔吐、食欲下降、腹痛及血便評分均顯著高于放療后7 d；試驗組放療后7 d和14 d惡心嘔吐、食欲下降、腹痛及血便評分均顯著低于對照組；兩組放療后14 d IL-1β、IL-6、IL-8及TNF-α水平均顯著高于放療后7 d；試驗組放療7 d和14 d后IL-1β、IL-6、IL-8及TNF-α水平均顯著低于對照組；試驗組放療后14 d SOD水平顯著高于對照組；試驗組放療后14 d MDA水平顯著低于對照組，提示自擬護胃湯聯(lián)合西藥預防Ⅲ期胰腺癌放療后消化道黏膜放射性損傷可有效緩解黏膜損傷程度，改善臨床癥狀；而該方案對于患者血清促炎細胞因子表達和氧化應激損傷的抑制作用可能是療效更佳關鍵機制所在。但需要注意本研究為單中心小樣本研究，所得結論仍有待后續(xù)多中心研究確證。