經(jīng)靶向分子藥物治療的Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者個體化治療療效和預(yù)后的相關(guān)因素

陳瓏 王翠英 何冬雷

(1三亞中心醫(yī)院(海南省第三人民醫(yī)院)腫瘤內(nèi)科，海南 三亞 572000；2海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院胃腸腫瘤外科)

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是肺癌最常見的類型之一，占全部肺癌類型的80%～85%，隨著針對包括表皮生長因子受體(EGFR)基因突變、間變性淋巴瘤激酶(ALK)、c-ros原癌基因1酪氨酸激酶(ROS)1和原癌基因B-Raf(BRAF)特定基因微店的靶向藥物及針對驅(qū)動基因陰性三線使用多靶點(diǎn)藥物安羅替尼暨個體化治療進(jìn)入臨床，改變了晚期NSCLC的治療策略〔1～3〕。晚期NSCLC的治療包括化療、放療、分子靶向治療、孤立轉(zhuǎn)移灶局部治療(包括手術(shù)、放療、粒子植入及消融治療等)多種方法及多學(xué)科綜合治療模式的開展。治療方法主要根據(jù)NSCLC的基因檢測類型、分期及患者身體狀況等選擇。已接受靶向分子藥物治療的NSCLC患者目前根據(jù)個體的不同情況仍有多種可選擇的治療方案，但耐藥后或驅(qū)動基因陰性的患者有效的治療手段尚少。本研究對接受靶向分子藥物治療的NSCLC患者采用個體化治療，并觀察遠(yuǎn)期療效后及分析預(yù)后的相關(guān)因素。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2014年9月至2019年9月三亞中心醫(yī)院(海南省第三人民醫(yī)院)及海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院收治經(jīng)病理確診為原發(fā)性NSCLC患者44例，均為Ⅳ期，并接受過靶向分子藥物治療且未接受程序性死亡受體(PD)1/PD-配體(L)1免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分0～2分，預(yù)計(jì)生存時間≥3個月。年齡42～76歲，中位年齡55歲；接受多靶點(diǎn)藥物安羅替尼治療20例，3級血液毒性反應(yīng)7例。

1.2治療方法

1.2.1化療 各化療方案均為肺癌含或不含順鉑常用化療方案，如吉西他濱+順鉑、紫杉醇+順鉑、多西紫杉醇+順鉑、長春瑞濱+順鉑、培美曲塞+順鉑等，化療方案盡量選用既往各線化療方案未選用的藥物，三線后化療及ECOG評分為2分患者行單藥化療，化療不少于3個周期。

1.2.2靶向分子藥物治療 患者均接受過靶向分子藥物治療，驅(qū)動基因陽性NSCLC均接受過吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等第一、二代EGFR-TKI治療，其中T790M耐藥基因突變者接受第三代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)奧希替尼治療。間變性淋巴瘤激酶(ALK)、ROS1融合基因突變者予克唑替尼等ALK/ROS1-TKI靶向藥物治療。EGFR-TKI、ALK/ROS1-TKI治療或化療失敗者、驅(qū)動基因陰性非鱗NSCLC及外周性肺鱗癌三線治療予多靶點(diǎn)藥物安羅替尼。

1.2.3轉(zhuǎn)移灶局部治療 有轉(zhuǎn)移灶局部治療適應(yīng)證行局部治療，治療方式包括手術(shù)、立體定向放療、同步放化療、粒子植入及射頻消融等。

1.2.4放療 14例患者接受放療，有腦轉(zhuǎn)移患者全顱照射20～30 Gy或單個病灶立體定向放射治療，有骨轉(zhuǎn)移患者放射治療采用常規(guī)分割，劑量在30～60 Gy(中位40 Gy)。

1.3研究指標(biāo)及隨訪 按照RECIST1.1實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)對轉(zhuǎn)移灶療效進(jìn)行評價，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)，以患者治療前后CT、骨掃描檢查結(jié)果作為對比。CR為靶病灶均完全消失；PR為靶病灶最長徑之和與基線狀態(tài)比較縮小30%以上；SD為介于部分緩解與疾病進(jìn)展之間；PD為靶病灶最長徑之和與治療開始之后所記錄到的最小靶病灶最長徑之和比較增加20%以上，或出現(xiàn)一個或多個新的病灶；有效率為CR+PR。分析全組患者的生存期及1年、2年生存率。并根據(jù)Ⅳ期NSCLC患者不同的臨床特征及治療模式，分析其與預(yù)后的相關(guān)性。隨訪至2020年1月1日，隨訪率為97.2%，若有失訪患者則按死亡計(jì)算。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19．0軟件，生存率的計(jì)算采用Kaplan-Meier方法，顯著性檢驗(yàn)采用Logrank法。采用Cox回歸分析法進(jìn)行多因素分析。

2 結(jié) 果

2.1生存期分析 入選患者均可評估療效，其中最佳療效為PR 29例(65.90%)，SD 12例(27.27%)，PD 3例(6.81%)。44例靶向分子藥物治療的NSCLC患者的生存率分別為：1年生存率為72.72%(32/44)，2年為15.90%(7/44)，3年為2.27%(1/44)，中位生存期為15個月。

2.2單因素分析 靶向分子藥物治療的NSCLC患者經(jīng)綜合治療后遠(yuǎn)期療效單因素中，年齡、性別、惡性胸腔積液、病理類型、原發(fā)灶手術(shù)情況、原發(fā)腫瘤部位、吸煙史、對側(cè)肺轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移及上腔靜脈阻塞均與患者預(yù)后無關(guān)(P>0.05)，而無放療、既往化療類型、N分期為N1期、無腦轉(zhuǎn)移和使用靶向藥物類型、轉(zhuǎn)移器官個數(shù)為1、有驅(qū)動基因突變及轉(zhuǎn)移灶局部治療有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 靶向分子藥物治療的NSCLC患者綜合治療后遠(yuǎn)期療效單因素分析

2.3多因素分析 將有無放療、有驅(qū)動基因突變、既往化療類型、N分期、是否腦轉(zhuǎn)移和使用靶向藥物類型、轉(zhuǎn)移器官個數(shù)及轉(zhuǎn)移灶局部治療以上單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的單因素導(dǎo)入Cox多因素回歸模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果表明有驅(qū)動基因突變、轉(zhuǎn)移臟器個數(shù)1個、使用靶向藥物類型、轉(zhuǎn)移灶局部治療及無腦轉(zhuǎn)移為影響肺癌患者綜合治療后遠(yuǎn)期療效的保護(hù)因素。見表2。

表2 NSCLC患者綜合治療后遠(yuǎn)期療效的Cox 回歸分析

3 討 論

目前，驅(qū)動基因突變Ⅳ期NSCLC患者一線治療以EGFR-TKI、ALK/ROS1-TKI等靶向藥物治療加轉(zhuǎn)移灶局部治療為主，而一線耐藥后則以原靶向藥物維持或含鉑雙藥化療加轉(zhuǎn)移灶局部治療；Ⅳ期的無驅(qū)動基因突變晚期鱗、非鱗NSCLC患者一線治療則以含鉑雙藥化療為主，二三線則有單藥化療、安羅替尼的多靶點(diǎn)靶向藥物等選擇。轉(zhuǎn)移灶局部治療方式包括手術(shù)、立體定向放療、同步放化療、粒子植入及射頻消融等〔3〕。有報(bào)道〔4〕綜合治療后的Ⅳ期NSCLC患者的 1、3年總生存率分別為 70%、22.5%。傳統(tǒng)放化療為主的肺癌患者的中位生存時間為13個月〔5〕，本研究經(jīng)過靶向藥物治療的NSCLC患者中位生存期高于文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果。驗(yàn)證了靶向分子藥物在NSCLC治療中的重要作用的結(jié)論，但本研究3年總生存率遠(yuǎn)低于國內(nèi)研究報(bào)道結(jié)果，原因可能與本研究入組患者多為已接受多線治療的Ⅳ期肺癌患者生存期較短相關(guān)。

本研究單因素分析結(jié)果表明，轉(zhuǎn)移灶局部治療不僅是預(yù)后保護(hù)因子，而且與經(jīng)過靶向藥物治療的Ⅳ期NSCLC患者的療效正相關(guān)，研究表明接受原發(fā)腫瘤切除術(shù)和轉(zhuǎn)移灶局部治療患者的中位生存時間為41.5個月，高于僅接受原發(fā)腫瘤切除術(shù)(15.5個月)和胸腔探查活檢術(shù)患者(14.5個月)〔4〕。轉(zhuǎn)移灶局部治療能使靶向藥物治療的NSCLC患者獲益。放療為不可手術(shù)的NSCLC多學(xué)科個體化綜合治療的重要組成部分，有研究報(bào)道放療對Ⅳ期NSCLC患者病情緩解、轉(zhuǎn)移灶局部治療及預(yù)后有積極作用〔6〕，本研究中單因素分析無放療卻是患者的保護(hù)因子之一，這可能與經(jīng)過靶向藥物治療的NSCLC患者同期接受放療后各種放射性不良反應(yīng)耐受差及本研究中接受放療的患者均為經(jīng)過靶向藥物治療的NSCLC且接受多線綜合治療后的Ⅳ期患者，預(yù)后較差，所以并未體現(xiàn)出放療為肺癌患者的保護(hù)因子；本研究提示既往化療類型為輔助+解救患者和無驅(qū)動基因突變患者預(yù)后較差，可能與本研究既往化療類型為輔助加解救的患者均為無驅(qū)動基因突變患者，而既往化療類型為輔助化療的患者均為驅(qū)動基因陽性NSCLC，復(fù)發(fā)后均可一線使用靶向分子藥物相關(guān)，驗(yàn)證了接受含靶向藥物治療的綜合治療的驅(qū)動基因陽性NSCLC患者預(yù)后仍相對較無驅(qū)動基因陽性NSCLC患者較好〔7,8〕。低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與NSCLC良好預(yù)后相關(guān)，可提高生存獲益〔9〕，本研究提示N分期為N1期預(yù)后仍較N2～3期轉(zhuǎn)移好，但更多研究表明N分期并非為NSCLC患者獨(dú)立預(yù)后因素〔10〕，N分期是否與預(yù)后相關(guān)尚需更多證據(jù)證實(shí)。在本研究單因素分析中，無腦轉(zhuǎn)移的預(yù)后較好與國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道基本一致〔11〕。與單器官轉(zhuǎn)移相比，多器官轉(zhuǎn)移者腫瘤負(fù)荷更大，腫瘤相關(guān)性臨床癥狀更多〔12〕，Ravi等〔13〕研究指出NSCLC寡轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后優(yōu)于廣泛轉(zhuǎn)移的患者，中位生存期分別是17個月與14個月，本研究中，接受了靶向藥物治療的轉(zhuǎn)移器官個數(shù)為1的NSCLC寡轉(zhuǎn)移患者預(yù)后仍較轉(zhuǎn)移器官個數(shù)>1的廣泛轉(zhuǎn)移患者好，證實(shí)了轉(zhuǎn)移器官個數(shù)為1的寡轉(zhuǎn)移為靶向藥物治療的Ⅳ期的NSCLC患者預(yù)后保護(hù)因素。另外，研究數(shù)據(jù)顯示最近一項(xiàng)針對東亞人群的Ⅲ期臨床研究〔14〕表明，ALK/ROS1-TKI克唑替尼一線治療的中位無進(jìn)展生存時間達(dá)到11.1個月，客觀緩解率達(dá)到87.5%；克唑替尼在ROS1重排NSCLC患者中效果顯著且持久〔15〕，中位無進(jìn)展生存時間達(dá)到19.2個月，客觀緩解率達(dá)到72%〔2〕，本研究單因素分析提示，使用ALK/ROS1-TKI靶向藥物治療的Ⅳ期的NSCLC患者是預(yù)后的獨(dú)立保護(hù)因素之一。

本研究表明，攜帶EGFR突變的NSCLC患者較EGFR野生型患者有更長的生存期〔16〕，而ALK融合基因陽性表達(dá)患者生存率卻較陰性患者低。有進(jìn)一步的研究報(bào)道表明〔17〕，不同NSCLC病理類型的驅(qū)動基因突變型較野生型的生存率也有差異，發(fā)現(xiàn)攜帶EGFR突變肺腺癌患者較其他分子類型有更長的生存期。但在肺腺鱗癌中，EGFR、KRAS和ALK突變及EGFR/KRAS/ALK野生型腫瘤在無病生存和總生存方面都無明顯差異。本研究多因素分析結(jié)果未與相關(guān)研究結(jié)果完全一致，原因可能為本研究的中位隨訪時間過短，同時ALK和ROS1突變患者例數(shù)較少，且本研究未能搜集到KRAS和HER2等罕見的驅(qū)動基因突變患者病例，故未能納入研究，因而可能影響了對這些驅(qū)動基因陽性患者生存資料進(jìn)行有統(tǒng)計(jì)學(xué)效能分析。所以這些類型突變是否能用于預(yù)測經(jīng)靶向藥物治療的NSCLC患者預(yù)后還有待于進(jìn)一步的隨訪研究。轉(zhuǎn)移器官個數(shù)1個亦為經(jīng)靶向藥物治療的Ⅳ期NSCLC患者的保護(hù)性因子之一，原因可能是單發(fā)轉(zhuǎn)移灶大部分治療效果較好，所以對預(yù)后的影響相對較小〔10〕,另外有研究顯示轉(zhuǎn)移器官個數(shù)<3個，患者生存期較轉(zhuǎn)移器官個數(shù)>3個的患者長〔18,19〕。但報(bào)道肺癌患者器官轉(zhuǎn)移影響因素諸多，肺癌轉(zhuǎn)移器官個數(shù)對生存期影響相對較小〔20〕。本研究驗(yàn)證了僅有1個轉(zhuǎn)移器官的經(jīng)靶向藥物治療的Ⅳ期NSCLC患者預(yù)后較好。目前ALK/ROS1基因突變陽性患者與ALK/ROS1突變野生型的患者預(yù)后多無顯著差異〔21,22〕，而本研究提示使用ALK/ROS1-TKI靶向藥物治療的ALK/ROS1基因突變陽性Ⅳ期的NSCLC患者預(yù)后相對較好，與國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)論有差異，原因可能與ALK/ROS1-TKI靶向藥物較EGFR-TKI和國產(chǎn)安羅替尼多靶點(diǎn)藥物昂貴且未納入醫(yī)保，國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道的資料中的ALK/ROS1基因突變陽性患者對一線標(biāo)準(zhǔn)治療即ALK/ROS1-TKI的接受度降低相關(guān)〔23〕；而本研究中7例ALK/ROS1基因突變陽性Ⅳ期的NSCLC患者均使用一線標(biāo)準(zhǔn)治療，說明使用靶向藥物類型仍是經(jīng)靶向藥物治療的Ⅳ期的NSCLC患者的獨(dú)立預(yù)后因素之一。雖然新一代的靶向藥物已經(jīng)在提高血腦屏障的通透性方面取得了進(jìn)步，并在控制腦轉(zhuǎn)移病灶方面取得了較好的結(jié)果，但無腦轉(zhuǎn)移仍是應(yīng)用靶向藥物的NSCLC患者的保護(hù)因素〔24〕，本研究結(jié)果驗(yàn)證了這一點(diǎn)。本研究結(jié)果提示轉(zhuǎn)移灶局部治療是應(yīng)用靶向藥物的Ⅳ期NSCLC患者的保護(hù)因素，進(jìn)一步驗(yàn)證了轉(zhuǎn)移灶局部治療是應(yīng)用靶向藥物的Ⅳ期NSCLC的綜合治療中不可或缺的重要組成部分。研究表明，轉(zhuǎn)移灶局部治療能讓應(yīng)用靶向藥物的Ⅳ期NSCLC患者在降低病灶復(fù)發(fā)率和延長生存方面獲益，但各不同轉(zhuǎn)移部位如腦、腎上腺、骨等局部治療的效果仍有差異，如手術(shù)或立體定向放療(SRS)治療后聯(lián)合使用全腦放療可降低患者腦部病灶復(fù)發(fā)率，但并不能延長總生存期〔25〕。本研究僅考察轉(zhuǎn)移灶局部治療是否應(yīng)用靶向藥物的Ⅳ期NSCLC患者的保護(hù)因素，并未進(jìn)一步細(xì)分不同的轉(zhuǎn)移部位的局部治療是否能令患者獲益，所以，不同的轉(zhuǎn)移部位的局部治療對應(yīng)用靶向藥物的Ⅳ期NSCLC患者預(yù)后有無影響，尚需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

綜上，應(yīng)用靶向藥物的Ⅳ期NSCLC個體化多學(xué)科綜合治療獲得了較長的生存時間。有驅(qū)動基因突變、轉(zhuǎn)移臟器個數(shù)1個、使用靶向藥物類型、轉(zhuǎn)移灶局部治療及無腦轉(zhuǎn)移能提高經(jīng)靶向藥物治療的Ⅳ期NSCLC治療效果；本研究僅分析經(jīng)靶向藥物治療的Ⅳ期NSCLC療效及預(yù)后有限的影響因素，其他未涉及經(jīng)靶向藥物治療的Ⅳ期NSCLC生存時間的影響因素仍需進(jìn)一步研究。