血清NT-proBNP聯(lián)合胰島素抵抗指數(shù)對(duì)老年2型糖尿病合并射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭的診斷價(jià)值

李曉龍 趙瑛 周立新 耿建林

(衡水市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 衡水 053000)

心力衰竭(HF)是糖尿病常見(jiàn)并發(fā)癥之一，預(yù)后差，是導(dǎo)致糖尿病患者致死及造成經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的主要原因。長(zhǎng)期以來(lái)，對(duì)于HF，我們關(guān)注更多的是射血分?jǐn)?shù)減低的HF(HFrEF)，而國(guó)外研究資料顯示，射血分?jǐn)?shù)保留的HF(HFpEF)發(fā)病率占HF總發(fā)病人數(shù)的40%～70%，平均約50%，其預(yù)后與HFrEF相仿，但猝死率更高〔1〕。HFpEF起病隱匿，且臨床上缺乏簡(jiǎn)單有效的檢測(cè)方法，故如何正確識(shí)別HFpEF成為目前HF方面研究的熱點(diǎn)。N-末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)是目前公認(rèn)的HF研究指標(biāo)之一，但其受影響因素較多〔2〕。許多研究結(jié)果證實(shí)，胰島素抵抗(IR)是左心室肥厚、左心室功能不全的主要危險(xiǎn)因素〔3〕。另有研究顯示老年糖尿病合并HF患者存在嚴(yán)重IR，而IR又可以加速HF的進(jìn)程，故IR與HF互為因果〔4〕。本研究旨在探討NT-proBNP IR指數(shù)(HOMA-IR)與老年T2DM-HFpEF的相關(guān)性，并分析其輔助診斷HFpEF的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年7月至2019年6月衡水市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的明確診斷的老年T2DM患者132例為T2DM組；老年T2DM-HFpEF〔左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≥50%〕132例為T2DM-HFpEF組；另選取同期體檢健康人群136例作為對(duì)照組，納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡60～80歲；臨床資料齊備；已簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿病、特殊類型糖尿病、糖尿病合并酮癥酸中毒、糖尿病合并高滲昏迷；合并嚴(yán)重肝、腎功能損傷；既往有明確的先心病、不穩(wěn)定心絞痛、心腦血管意外病史、心瓣膜??；合并嚴(yán)重炎癥者；合并自身免疫性疾??；合并惡性腫瘤、惡病質(zhì)者。各組一般臨床資料比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見(jiàn)表1。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) T2DM符合1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔5〕；HFpEF符合中國(guó)HF診斷和治療指南2018的HF診斷標(biāo)準(zhǔn)〔6〕：HFrEF LVEF<40%、射血分?jǐn)?shù)中間值的心衰(HFmrEF LVEF 40%～49%)和HFpEF LVEF≥50%。

表1 各組一般臨床資料

1.3觀察指標(biāo) (1)抽取患者空腹靜脈血5 ml，采用日立7600全自動(dòng)生化分析儀應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定空腹血糖(FPG)、三酰甘油(TG)、膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平，采用微柱法檢測(cè)糖化血紅蛋白(HbA1c)水平，采用放射免疫法檢測(cè)空腹胰島素(FINS)水平，并計(jì)算IR指數(shù)(HOM-IR)=FPG×FINS/22.5。(2)采用南京基蛋生物生產(chǎn)研發(fā)的NT-proBNP快速檢測(cè)試劑盒配合FIA8000免疫定量分析儀檢測(cè)NT-proBNP水平；(3)采用心臟彩色多普勒超聲檢測(cè)患者心功能情況，計(jì)算LVEF=每搏排出量(SV)/左心室舒張末期容積(EDV)×100%。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0軟件進(jìn)行非參數(shù)檢驗(yàn)的Mann-WhitneyU檢驗(yàn)、二分類多因素Logistic回歸分析、ROC曲線分析。

2 結(jié) 果

2.1糖尿病組與對(duì)照組代謝相關(guān)指標(biāo)比較 糖尿病組FPG、TC、LDL-C、HDL-C、HbA1c及HOMA-IR均明顯高于對(duì)照組(P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 T2DM組與對(duì)照組糖脂代謝相關(guān)指標(biāo)比較〔中位數(shù)(四分位數(shù)間距)〕

2.2T2DM組與T2DM+HFpEF組臨床指標(biāo)比較 兩組TC、HbA1c、HOMA-IR及NT-proBNP差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表3。

2.3糖尿病患者發(fā)生射血分?jǐn)?shù)保留的HF的危險(xiǎn)因素分析 以老年T2DM患者是否合并HF為因變量，將糖尿病病程、BMI、TC、HbA1c、HOMA-IR、NT-proBNP作為自變量進(jìn)行二分類多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：NT-proBNP及HOMA-IR與老年T2DM-HFpEF的發(fā)生呈正相關(guān)(P<0.01)；糖尿病病程、BMI、TC、HbA1c與老年T2DM-HFpEF的發(fā)生無(wú)明顯相關(guān)性(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表3 T2DM組與T2DM-HFpEF組臨床指標(biāo)比較〔中位數(shù)(四分位數(shù)間距),n=132〕

表4 糖尿病患者合并射血分?jǐn)?shù)保留的心衰的危險(xiǎn)因素

2.4NT-proBNP輔助診斷T2DM-HFpEF的效能及其與HOMA-IR聯(lián)合診斷的比較 NT-proBNP診斷T2DM-HFpEF的曲線下面積為0.775(95%CI：0.719～0.832，P<0.05)，約登指數(shù)：0.462，其對(duì)應(yīng)的切點(diǎn)值靈敏度是0.803，特異度是0.659；NT-proBNP聯(lián)合HOMA-IR診斷T2DM- HFpEF的曲線下面積為0.880(95%CI：0.839～0.920，P<0.05)，約登指數(shù) 0.614，其對(duì)應(yīng)的切點(diǎn)值靈敏度是0.735，特異度是0.879。見(jiàn)圖1。

圖1 NT-proBNP輔助診斷T2DM-HFpEF的效能及其與HOMA-IR聯(lián)合診斷效能

3 討 論

多項(xiàng)研究〔7，8〕顯示糖尿病患者在血糖升高的同時(shí)，大部分伴有血脂代謝異常。本研究提示老年T2DM患者存在明顯IR和糖脂代謝異常，故糖尿病的治療不僅僅是控制血糖，同時(shí)應(yīng)注重減輕IR及血脂等代謝指標(biāo)的綜合管理。

HF是糖尿病最嚴(yán)重并發(fā)癥之一，有研究表明〔9〕，老年T2DM患者中因HF造成死亡的比例可高達(dá)60%，大于75歲的HF患者中，HFpEF約占50%。迄今尚無(wú)明確診斷糖尿病合并HFpEF的理想的血清標(biāo)志物。已有學(xué)者〔10 〕研究顯示，血漿BNP 與HF有密切的關(guān)系，對(duì)HF的診斷和預(yù)后判斷有重要意義。但是，以往對(duì)于BNP 與HF的關(guān)系主要集中在HFrEF的患者，對(duì)HFpEF患者卻鮮有報(bào)道。眾多實(shí)驗(yàn)研究表明〔11，12〕，IR在HF尤其是HFpEF的病理生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用，并指出IR與HF兩者之間相互影響。近年來(lái)，研究顯示〔13〕，HF可引起IR，HF患者存在交感神經(jīng)-腎上腺系統(tǒng)的慢性激活，交感神經(jīng)興奮可刺激兒茶酚胺的釋放增多，在受體水平拮抗胰島素作用，從而引起胰島素介導(dǎo)的糖代謝異常；另外HF患者，細(xì)胞因子白細(xì)胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α、內(nèi)皮素等釋放增多，可導(dǎo)致高胰島素血癥；另外還有學(xué)者認(rèn)為HF患者存在肝淤血，從而減弱了肝臟對(duì)胰島素滅火能力，進(jìn)而引起高胰島素血癥。同樣高胰島素血癥可通過(guò)代謝及非代謝因素加速HF進(jìn)程〔14，15〕，目前認(rèn)為，IR可通過(guò)影響斑塊穩(wěn)定性、內(nèi)皮功能失調(diào)、凝血與纖溶系統(tǒng)的失衡、交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活、循環(huán)中內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量減少等因素促進(jìn)HF的發(fā)生與發(fā)展。由此有理由推斷IR與HF可能互為因果，因此有望通過(guò)檢測(cè)HOMA-IR進(jìn)一步幫助判斷CHF甚至是HFpEF的發(fā)生。

研究發(fā)現(xiàn)〔16〕，HF患者存在IR，主要表現(xiàn)為空腹及餐后高胰島素血癥。Paolisso等〔17〕在應(yīng)用血糖高胰島素鉗夾技術(shù)評(píng)價(jià)HF患者胰島素敏感度的研究中發(fā)現(xiàn)，各種誘因的HF患者均存在IR。本研究說(shuō)明T2DM患者存在IR，而T2DM-HFpEF患者存在更嚴(yán)重的IR，因FPG之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，故我們有理由推斷HOMA-IR較大可能與T2DM-HFpEF患者FINS水平較高有關(guān)，此實(shí)驗(yàn)結(jié)果與上述研究結(jié)果相一致。直接探討IR與HF關(guān)系的研究并不多，而胰島素抵抗與HFpEF的關(guān)系國(guó)內(nèi)外報(bào)道更是甚少，其中有一項(xiàng)是在瑞典完成的為期九年的前瞻性研究〔18〕，該研究發(fā)現(xiàn)IR發(fā)生于HF之前，是HF的危險(xiǎn)因素，且獨(dú)立于包括糖尿病在內(nèi)的其他危險(xiǎn)因素。另外，亦有研究顯示存在IR的患者20年后CHF的發(fā)生率較對(duì)照組有明顯升高〔19〕。本研究提示NT-proBNP、HOMA-IR越高，老年T2DM-HFpEF的可能性就越大，該實(shí)驗(yàn)結(jié)果與既往實(shí)驗(yàn)〔20〕結(jié)果無(wú)相悖。ROC曲線進(jìn)一步提示NT-proBNP聯(lián)合HOMA-IR可提高對(duì)老年T2DM-HFpEF的診斷特異性，但并未提高其敏感性。該實(shí)驗(yàn)樣本量較小，可進(jìn)一步行大樣本研究，實(shí)驗(yàn)結(jié)果將有望應(yīng)用于臨床中，幫助提高老年T2DM-HFpEF的診斷率。

綜上，NT-proBNP與HOMA-IR與糖尿病合并HFpEF發(fā)生有一定關(guān)系，NT-proBNP、HOMA-IR越高，老年T2DM-HFpEF的可能性就越大。NT-proBNP聯(lián)合HOMA-IR可提高對(duì)老年T2DM-HFpEF的診斷特異性。