CT灌注成像、Lp-PLA2、Hcy與老年缺血性腦卒中動(dòng)脈粥樣硬化及預(yù)后的關(guān)系

廖雪燕 許凱華 謝鑒津 邱平

(福建醫(yī)科大學(xué)附屬龍巖市第一醫(yī)院，福建 龍巖 364000)

缺血性腦卒中(CIS)是老年群體常見(jiàn)腦血管疾病，占全部腦卒中的70%～80%〔1〕。臨床已證實(shí)，動(dòng)脈粥樣硬化(AS)是CIS發(fā)生的主要誘發(fā)因素之一，另外有部分患者可由煙霧病、動(dòng)-靜脈畸形等誘發(fā)〔2〕。臨床針對(duì)不同誘發(fā)因素所致CIS治療方案不同，故要求能早期明確CIS病因以便有效制定治療方案。CT灌注成像(CTP)是CT應(yīng)用領(lǐng)域前沿科技，能從形態(tài)學(xué)及功能方面超早期顯示缺血區(qū)及病變血管，為臨床鑒別CIS是否存在AS提供參考，但CTP層面截取有限，尤其是小腦幕下及未截取層面難以顯示灌注情況，存在一定局限性〔3〕。此外，AS過(guò)程涉及炎癥反應(yīng)及內(nèi)皮損傷等過(guò)程。脂蛋白相關(guān)磷脂酶(Lp-PL)A2是一種具有血管特異性的炎性標(biāo)志物〔4〕；同型半胱氨酸(Hcy)是臨床已證實(shí)與血管內(nèi)皮損傷密切相關(guān)血清因子之一，二者可為臨床評(píng)價(jià)是否發(fā)生AS及預(yù)后提供方向〔5〕。本研究首次探究CTP、Lp-PLA2、Hcy與老年CIS患者AS及預(yù)后的關(guān)系，為臨床完善診療機(jī)制提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年4月至2020年4月福建醫(yī)科大學(xué)附屬龍巖市第一醫(yī)院108例老年CIS患者作為研究對(duì)象，根據(jù)是否有AS分為粥樣硬化組(n=75)和非粥樣硬化組(n=33)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合CIS診斷標(biāo)準(zhǔn)〔6〕，經(jīng)腦CT或磁共振成像(MRI)診斷確診；首次發(fā)??；發(fā)病時(shí)間<12 h；年齡≥60歲；伴不同程度眩暈、意識(shí)障礙或肢體功能障礙等癥狀；患者、家屬知情研究，簽署同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：造影劑過(guò)敏者；腦出血者；無(wú)癥狀性腦卒中；伴嚴(yán)重自身免疫性疾??；合并感染性疾病者；血管先天發(fā)育異常者；存在嚴(yán)重肝腎心功能缺陷者；合并急性冠脈綜合征。是否發(fā)生AS判斷標(biāo)準(zhǔn)：均采用飛利浦彩色多普勒超聲檢測(cè)儀(IU22型)進(jìn)行頸動(dòng)脈超聲檢查，探頭頻率7.5 Hz，檢測(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)徑、內(nèi)膜-中膜厚度(IMT)，正常：IMT≤0.9 mm；內(nèi)膜增厚：IMT 1.0～1.2 mm；斑塊形成：IMT>1.2 mm，其中正常及增厚為非AS，斑塊形成為存在AS。兩組性別、年齡、體重指數(shù)、飲食偏好、病史、按美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)評(píng)分神經(jīng)功能損傷程度基礎(chǔ)資料均衡可比(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料對(duì)比

1.2方法 (1)CTP檢查：檢查前囑患者檢查過(guò)程中盡量保持頭部穩(wěn)定，勿晃動(dòng)，保持平靜呼吸；采用高壓雙筒注射器，以6 ml/s速度將非離子型碘造影劑45 ml+0.9%氯化鈉溶液45 ml經(jīng)肘靜脈注入；開(kāi)始注射同時(shí)同步采用discoveryCT 750掃描儀行CT軸位動(dòng)態(tài)掃描，參數(shù)：120 kV，400 mAs，掃描時(shí)間50 s，間隔1 s，覆蓋范圍8層×7 mm，獲取興趣層圖像300幅，據(jù)此分析8個(gè)層面、56 mm范圍內(nèi)血供、灌注情況；選取病變層對(duì)應(yīng)CT圖像經(jīng)工作站處理記錄造影劑經(jīng)腦部組織時(shí)對(duì)應(yīng)時(shí)間-密度曲線，計(jì)算病變區(qū)與對(duì)側(cè)對(duì)應(yīng)區(qū)域CT灌注參數(shù)值。以中線為鏡面，對(duì)稱性測(cè)量病灶區(qū)、對(duì)側(cè)對(duì)應(yīng)區(qū)相關(guān)參數(shù)，包括〔腦血容量(CBV)、腦血流量(CBF)〕。(2)血清Lp-PLA2、Hcy檢測(cè)：均于發(fā)病入院當(dāng)天、3、7、28 d晨采用非抗凝真空管采集空腹肘靜脈血2 ml，加溫(37℃)促凝，離心(半徑8 cm，時(shí)間15 min，轉(zhuǎn)速3 500 r/min)采集上層血清，采用上?？堤┥锛夹g(shù)有限公司Lp-PLA2酶聯(lián)免疫試劑盒、上海江萊生物科技有限公司Hcy酶聯(lián)免疫試劑盒測(cè)Lp-PLA2、Hcy水平。操作均由?？瀑Y深醫(yī)師參考儀器、試劑盒說(shuō)明書(shū)步驟規(guī)范完成。

1.3觀察指標(biāo) (1)對(duì)比兩組發(fā)病1、3、7、28 d CBF、CBV值、血清Lp-PLA2、Hcy水平。(2)分析CBF、CBV值、血清Lp-PLA2、Hcy與老年CIS患者AS的關(guān)系。(3)對(duì)比不同預(yù)后患者發(fā)病1、3、7、28 d CBF、CBV值、血清Lp-PLA2、Hcy水平。預(yù)后判斷方法：預(yù)后良好：病情穩(wěn)定，癥狀顯著改善或病情得到控制；預(yù)后不良：出現(xiàn)繼發(fā)性CIS或死亡或改良Rankin量表(mRS)評(píng)分為3～5分。(4)分析老年CIS患者預(yù)后影響因素。(5)分析CBF、CBV值、血清Lp-PLA2、Hcy單一及聯(lián)合預(yù)測(cè)老年CIS預(yù)后不良的價(jià)值。(6)神經(jīng)功能損傷：輕度為NIHSS評(píng)分1～4分；中度5～15分；重度16～42分。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS23.0，計(jì)量資料采取Bartlett方差齊性檢驗(yàn)與Kolmogorov-Smirnov正態(tài)性檢驗(yàn)，均確認(rèn)具備方差齊性且近似服從正態(tài)布，以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述；有兩個(gè)及以上自變量采用多元線性回歸分析；各觀測(cè)對(duì)象間相互獨(dú)立采用Logistic回歸分析模型分析相互間關(guān)系；預(yù)測(cè)效能分析采用受試者工作特征(ROC)曲線，獲取曲線下面積(AUC)、置信區(qū)間、敏感度、特異度及臨界值，不同預(yù)測(cè)方案間曲線下面積比較采用DeLong檢驗(yàn)，均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1兩組各指標(biāo) 發(fā)病第1、3、7、28天粥樣硬化組CBF、CBV顯著低于非粥樣硬化組，血清Lp-PLA2、Hcy水平顯著高于非粥樣硬化組(P<0.05)，發(fā)病第3天各指標(biāo)水平最顯著。見(jiàn)表2。

2.2各指標(biāo)與老年CIS-AS關(guān)系 Logistic回歸模型分析顯示，CBF、CBV、Lp-PLA2、Hcy與老年CIS-AS有關(guān)(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表2 兩組發(fā)病各時(shí)間點(diǎn)各指標(biāo)水平比較

2.3不同預(yù)后各指標(biāo) 發(fā)病第1、3、7、28天預(yù)后不良者CBF、CBV顯著低于預(yù)后良好者，血清Lp-PLA2、Hcy水平顯著高于預(yù)后良好者(P<0.05)，以發(fā)病第3天最顯著。見(jiàn)表4。

表3 各指標(biāo)與老年CIS-AS關(guān)系

表4 發(fā)病后不同時(shí)間點(diǎn)不同預(yù)后各指標(biāo)比較

2.4多元線性回歸分析各指標(biāo)與預(yù)后關(guān)系 在控制性別、合并疾病、年齡、病程等因素外，CBF、CBV、Lp-PLA2、Hcy與老年CIS-AS預(yù)后有關(guān)(P<0.05)。見(jiàn)表5。

2.5各指標(biāo)單一及聯(lián)合預(yù)測(cè)老年CIS不良預(yù)后價(jià)值 以發(fā)病第3天各指標(biāo)水平預(yù)測(cè)老年CIS不良預(yù)后價(jià)值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，預(yù)測(cè)老年CIS不良預(yù)后價(jià)值為L(zhǎng)p-PLA2>CBV>CBF>Hcy。取敏感度及特異度最高兩個(gè)指標(biāo)即CBV、Lp-PLA2聯(lián)合預(yù)測(cè)老年CIS不良預(yù)后價(jià)值，發(fā)現(xiàn)AUC為0.876(95%CI：0.798～0.931)，診斷敏感度及特異度分別為76.47%、82.46%。見(jiàn)表6，圖1。

表5 多元線性回歸分析各指標(biāo)與預(yù)后關(guān)系

表6 各指標(biāo)預(yù)測(cè)老年CIS不良預(yù)后價(jià)值

圖1 各指標(biāo)單一預(yù)測(cè)及聯(lián)合檢測(cè)老年CIS不良預(yù)后價(jià)值

3 討 論

AS是老年CIS主要誘發(fā)因素之一，但數(shù)據(jù)顯示，仍有超過(guò)30%的CIS為煙霧病、動(dòng)-靜脈畸形等AS以外因素誘發(fā)，臨床治療中需積極明確老年CIS誘發(fā)病因以針對(duì)性制定治療方案〔7〕。目前老年CIS急性期治療多依據(jù)腦CT排除出血征后即實(shí)施動(dòng)脈內(nèi)溶栓治療，存在一定誤診率，需進(jìn)一步完善診斷機(jī)制。腦部功能及血流動(dòng)力學(xué)異常一般早于形態(tài)學(xué)異常，基于此，有學(xué)者提出，CTP檢查有助于明確老年CIS病變特征〔8〕。CTP是通過(guò)對(duì)CT造影增強(qiáng)檢查時(shí)所得時(shí)間-密度曲線進(jìn)行分析，根據(jù)所獲取體素參數(shù)評(píng)價(jià)腦組織血流灌注情況，與常規(guī)CT對(duì)比，能更直觀、更形象反映血流灌注情況〔9〕。CBV、CBF是臨床常用CTP診斷參數(shù)，其中CBV代表一定量腦組織血管內(nèi)血容量水平，可通過(guò)時(shí)間-密度曲線計(jì)算得出；CBF主要反映腦組織內(nèi)血流量，其值越低，說(shuō)明腦組織血流量越小，同時(shí)CTP可顯示血管形態(tài)改變，如局限性狹窄、變細(xì)痙攣、腦血管畸形等〔10〕。有研究顯示，與健側(cè)對(duì)比，梗死及半暗帶區(qū)CBF、CBV值降低顯著〔11〕。本研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)病第1、3、7、28天存在AS的老年CIS患者CBF、CBV值低于非AS患者(P<0.05)，可能是因存在AS患者累及范圍更廣，對(duì)腦組織血流灌注影響更大，因此，CBF、CBV值降低更顯著，可為臨床診斷CIS、明確病因提供參考。但CTP不足之處在于層面截取有限，存在CTP陰性腦卒中，同時(shí)一項(xiàng)納入12篇文獻(xiàn)，涉及644例患者的Meta分析亦顯示，CTP在腦缺血診斷中存在高特異性，低敏感性特征〔12〕。因此，任何輔助診斷技術(shù)均需結(jié)合臨床實(shí)際有的放矢，不斷完善。

臨床已證實(shí)，在AS、CIS整個(gè)發(fā)生發(fā)展過(guò)程中均涉及炎癥反應(yīng)及血管內(nèi)皮損傷等病理生理過(guò)程〔13〕。本研究提示血清Lp-PLA2、Hcy水平波動(dòng)可能與AS有關(guān)。Lp-PLA2是成熟巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞生成、分泌的一種絲氨酸酯酶，其水解后可生成氧化型游離脂肪酸、溶血卵磷脂兩種炎性介質(zhì)，此兩種炎性介質(zhì)可通過(guò)誘發(fā)細(xì)胞因子及黏附因子生成促進(jìn)單核細(xì)胞轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，為AS發(fā)生提供病理基礎(chǔ)〔14～16〕；Hcy可誘導(dǎo)大量生成氧化自由基，強(qiáng)化脂質(zhì)過(guò)氧化并增加氧化型低密度脂蛋白水平繼而引起血管內(nèi)皮損傷〔17〕。多項(xiàng)研究已證實(shí)，高Hcy是誘發(fā)腦血管疾病發(fā)生的一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔18～20〕。但CIS發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及相關(guān)因素眾多，CBF、CBV值及血清Lp-PLA2、Hcy水平異常是否與老年CIS患者存在AS有關(guān)，仍無(wú)定論。本研究顯示，CBF、CBV值及血清Lp-PLA2、Hcy與老年CIS患者存在AS關(guān)系密切。分析可能機(jī)制是AS發(fā)生病理機(jī)制包括炎癥反應(yīng)及血管內(nèi)皮損傷，Lp-PLA2通過(guò)次級(jí)炎癥反應(yīng)損害血管內(nèi)皮細(xì)胞，而Hcy所介導(dǎo)脂質(zhì)過(guò)氧化能加速斑塊形成，二者互相作用，共同促進(jìn)脆性斑塊破裂形成血栓，造成腦血流灌注障礙，表現(xiàn)CBF、CBV值降低，因此，血清Lp-PLA2、Hcy水平越高提示AS所誘發(fā)CIS概率越大。

此外，老年CIS患者預(yù)后評(píng)價(jià)亦是指導(dǎo)制定治療方案的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。本研究說(shuō)明CBF、CBV、Lp-PLA2、Hcy可為臨床評(píng)價(jià)CIS預(yù)后提供新方向。結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)CIS發(fā)病后3 d內(nèi)是病情轉(zhuǎn)歸的關(guān)鍵轉(zhuǎn)折點(diǎn)，本研究提示臨床可首先對(duì)出現(xiàn)CIS患者實(shí)施CTP檢查初步確認(rèn)CIS后再檢測(cè)血清Lp-PLA2以綜合評(píng)價(jià)誘發(fā)病因，指導(dǎo)制定治療方案。

綜上，老年CIS患者存在AS時(shí)血清CTP參數(shù)值及血清Lp-PLA2、Hcy水平異常，二者聯(lián)合檢查可互為補(bǔ)充，從影像學(xué)及分子生物學(xué)層面為臨床鑒別老年CIS患者發(fā)病因素及評(píng)價(jià)預(yù)后提供參考信息。