前列腺癌根治術(shù)后切緣陽(yáng)性相關(guān)危險(xiǎn)因素分析

劉澤華 謝飛 劉風(fēng)霞 何蕾 李延江

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 青島 266003 1 泌尿外科； 2 嶗山院區(qū)手術(shù)室)

前列腺癌是起源于前列腺的惡性腫瘤，占全球所有腫瘤發(fā)病率的26%，也是全世界男性腫瘤死亡的第2大病因，僅次于肺癌[1]。近年來(lái)隨著影像診斷技術(shù)的發(fā)展及PSA篩查的普及，我國(guó)前列腺癌的檢出率也明顯升高。對(duì)于臨床篩查發(fā)現(xiàn)的局限性前列腺癌的患者，接受腹腔鏡下根治性前列腺切除術(shù)(LRP)可明顯延長(zhǎng)患者的總生存期[2]。目前機(jī)器人輔助下根治性前列腺切除術(shù)(RARP)也已在全世界范圍廣泛應(yīng)用。盡管手術(shù)方式不斷改進(jìn)、手術(shù)技術(shù)不斷提高，根治性前列腺切除術(shù)(RP)術(shù)后切緣陽(yáng)性(PSM)的發(fā)生仍不可避免，而PSM為前列腺癌患者術(shù)后生化復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素之一[3]。本研究回顧性分析我院2015年1月—2021年7月接受RP的816例患者的臨床資料，以探究RP術(shù)后PSM的相關(guān)危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

本研究回顧性分析2015年1月—2021年7月于青島大學(xué)附屬醫(yī)院泌尿外科接受LRP或RARP治療的816例前列腺癌患者臨床資料，其中LRP患者574例，RARP患者242例?；颊呒{入標(biāo)準(zhǔn)：①于我院行前列腺穿刺活檢并確診為前列腺癌；②術(shù)前CT和(或)MRI等影像學(xué)檢查證實(shí)腫瘤未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③于我院行LRP或RARP；④術(shù)后病理結(jié)果證實(shí)為前列腺癌并評(píng)估了前列腺切緣腫瘤累及情況；⑤病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前或術(shù)后病理未明確Gleason評(píng)分。

收集患者的臨床資料，包括患者確診年齡、BMI指數(shù)、高血壓史、糖尿病病史，患者術(shù)前血清總前列腺特異性抗原(tPSA)水平、術(shù)前血清前列腺特異性抗原密度(PSAD)、術(shù)前血清游離前列腺特異性抗原/總前列腺特異性抗原(fPSA/tPSA)比值、術(shù)前血清前列腺酸性磷酸酶(PAP)水平、術(shù)前血清粒淋比(NLR)、術(shù)前前列腺體積(超聲評(píng)估)、穿刺Gleason評(píng)分、術(shù)后Gleason評(píng)分、手術(shù)時(shí)間、前列腺是否突入膀胱以及術(shù)后病理檢查結(jié)果。根據(jù)術(shù)后病理檢查結(jié)果，將患者分為切緣陰性組(443例)和切緣陽(yáng)性組(373例)。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 切緣陽(yáng)性組與切緣陰性組患者一般資料比較

切緣陽(yáng)性組與切緣陰性組患者確診年齡、BMI指數(shù)、術(shù)前前列腺體積、術(shù)前血清fPSA/tPSA比值、術(shù)前血清NLR比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者術(shù)前血清tPSA水平、術(shù)前血清PSAD、術(shù)前血清PAP水平、穿刺Gleason評(píng)分、術(shù)后Gleason評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-9.829～-3.104，P<0.01)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者連續(xù)變量比較

兩組患者確診年齡、BMI指數(shù)、術(shù)前前列腺體積、術(shù)前血清fPSA/tPSA比值、術(shù)前NLR、手術(shù)時(shí)間及糖尿病患者的構(gòu)成比比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者術(shù)前血清tPSA水平、術(shù)前血清PSAD、術(shù)前血清PAP水平、穿刺Gleason評(píng)分、前列腺突入膀胱患者的構(gòu)成比、術(shù)后Gleason評(píng)分、高血壓患者的構(gòu)成比比較差異均具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.506～85.287，P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者分類變量比較[例(χ/%)]

2.2 影響PSM的多因素Logistic回歸分析

將單因素分析中P<0.05的因素納入多因素二元Logistic回歸分析，采用后退法最終確定與PSM相關(guān)危險(xiǎn)因素，結(jié)果顯示穿刺Gleason評(píng)分(OR=1.846，95%CI=1.611～2.117，P<0.01)，術(shù)前血清tPSA水平(OR=1.013，95%CI=1.008～1.018，P<0.01)，術(shù)前血清PAP水平(OR=1.013，95%CI=1.002～1.025，P<0.05)，以及前列腺是否突入膀胱(OR=1.640，95%CI=1.171～2.299，P<0.01)為RP術(shù)后PSM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表3。

表3 影響PSM的多因素Logistic回歸分析

據(jù)回歸系數(shù)得出回歸方程Logit(P)=0.613×穿刺Gleason評(píng)分+0.013×術(shù)前血清PAP水平+0.003×術(shù)前血清tPSA水平+0.495×前列腺是否突入膀胱-5.204，當(dāng)Logit(P)大于0.5時(shí)說(shuō)明術(shù)后PSM發(fā)生的可能性大。以此得到的預(yù)測(cè)概率通過(guò)繪制ROC曲線計(jì)算各項(xiàng)危險(xiǎn)因素的AUC，術(shù)前穿刺Gleason評(píng)分的AUC為0.691，術(shù)前血清tPSA水平的AUC為0.630，術(shù)前血清PAP水平的AUC為0.563，前列腺是否突入膀胱的AUC為0.551；上述危險(xiǎn)因素聯(lián)合預(yù)測(cè)模型的AUC為0.710，靈敏度為0.681，特異度為0.650，約登指數(shù)為0.331。見(jiàn)圖1及表4。

A：預(yù)測(cè)模型ROC曲線，B：各危險(xiǎn)因素ROC曲線

表4 各危險(xiǎn)因素ROC曲線分析結(jié)果

將穿刺Gleason評(píng)分、術(shù)前血清PAP水平、術(shù)前血清tPSA水平轉(zhuǎn)換為分類變量再次進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。將穿刺Gleason評(píng)分≤8分、前列腺未突入膀胱、術(shù)前血清tPSA水平≤20 μg/L賦值為1，將穿刺Gleason評(píng)分>8分、前列腺突入膀胱以及術(shù)前血清tPSA水平>20 μg/L賦值為2，顯示穿刺Gleason評(píng)分>8分(OR=3.321，95%CI=2.425～4.548，P<0.01)、術(shù)前血清tPSA水平>20 μg/L(OR=2.201，95%CI=1.551～3.124，P<0.01)及前列腺突入膀胱(OR=1.609，95%CI=1.151～2.250，P<0.01)為PSM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表5。根據(jù)回歸系數(shù)得方程為L(zhǎng)ogit(P)=1.20×穿刺Gleason評(píng)分+0.789×術(shù)前血清tPSA水平+0.476×前列腺是否突入膀胱-1.119，以此得到的預(yù)測(cè)概率通過(guò)繪制ROC曲線并計(jì)算各項(xiàng)危險(xiǎn)因素的AUC，術(shù)前穿刺Gleason評(píng)分>8分的AUC為0.657，術(shù)前血清tPSA水平>20 μg/L的AUC為0.629，前列腺突入膀胱的AUC為0.551，該預(yù)測(cè)模型的AUC為0.707，靈敏度為0.587，特異度為0.736，而約登指數(shù)則為0.323。研究結(jié)果見(jiàn)圖2及表6。

表5 影響PSM的多因素Logistic回歸分析

A：分組后預(yù)測(cè)模型ROC曲線，B：分組后各危險(xiǎn)因素ROC曲線

表6 各分類變量ROC曲線分析結(jié)果

3 討 論

前列腺是男性生殖系統(tǒng)最大的附屬腺，其位于膀胱和尿生殖膈之間，上方為膀胱頸，下方為尿道括約肌、尿生殖膈及盆壁，后方為直腸，外側(cè)為控制勃起功能的神經(jīng)血管束[4]。前列腺包繞男性尿道根部，周?chē)匾M織結(jié)構(gòu)均與前列腺在解剖上緊密相連，當(dāng)前列腺發(fā)生病變時(shí)，與周?chē)M織結(jié)構(gòu)更加分辨不清，這易導(dǎo)致RP術(shù)后PSM的發(fā)生。盡管RP術(shù)式的改進(jìn)和新技術(shù)的引入顯著降低了PSM的發(fā)生率，但目前RP術(shù)后PSM的發(fā)生仍然是不能夠避免的[5]。MAUERMANN等[6]的研究表明，PSM使前列腺癌生化復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加1.71～2.08倍，這一結(jié)論亦在多項(xiàng)研究中被證實(shí)[7-9]。

本研究結(jié)果顯示，穿刺Gleason評(píng)分、術(shù)前血清tPSA水平、術(shù)前血清PAP水平及前列腺是否突入膀胱為RP術(shù)后PSM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且分組后穿刺Gleason>8分、術(shù)前血清tPSA水平>20 μg/L及前列腺突入膀胱的患者發(fā)生PSM的風(fēng)險(xiǎn)更高。既往研究證實(shí)了前列腺突入膀胱長(zhǎng)度為影響良性前列腺增生和前列腺癌臨床癥狀和并發(fā)癥以及預(yù)后的危險(xiǎn)因素[10-11]。本研究結(jié)果顯示，前列腺是否突入膀胱為RP術(shù)后PSM的相關(guān)因素，與相關(guān)研究結(jié)果一致[12-13]。且本研究發(fā)現(xiàn)無(wú)論手術(shù)方式如何，前列腺是否突入膀胱都為術(shù)后PSM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，術(shù)前評(píng)估前列腺是否突入膀胱是必要的，這提示術(shù)者術(shù)前應(yīng)充分向患者及家屬告知術(shù)后PSM的風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)中則應(yīng)仔細(xì)游離膀胱頸及尖端切緣。

COLICCHIA等[14]研究發(fā)現(xiàn)，代謝綜合征亦與RP術(shù)后PSM相關(guān)，ZHENG等[15]的研究也證實(shí)這一觀點(diǎn)。代謝綜合征是由一系列代謝疾病(如向心性肥胖、高血壓、血脂異常、胰島素抵抗伴代償性高胰島素血癥和葡萄糖耐受不良等)構(gòu)成的疾病[16]，其與多種癌癥(包括前列腺癌)的發(fā)生相關(guān)[17-18]。本研究納入的臨床指標(biāo)包含了患者BMI指數(shù)、高血壓史、糖尿病病史，旨在探究代謝綜合征相關(guān)因素是否為PSM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。最終經(jīng)單因素分析及多因素回歸分析并未顯示出BMI指數(shù)、高血壓史、糖尿病病史與PSM有明確的相關(guān)性。若欲明確代謝綜合征與PSM的關(guān)系，則需進(jìn)一步完善相關(guān)臨床資料或進(jìn)行前瞻性研究。

PAP是人類發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)前列腺癌腫瘤標(biāo)記物[19]，盡管目前臨床上PSA在很大程度上取代了PAP作為前列腺癌篩查的腫瘤標(biāo)志物，但PAP已被證明是晚期前列腺癌的重要預(yù)后標(biāo)志物[20-21]。本項(xiàng)研究進(jìn)行了PAP與PSM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的研究，得到術(shù)前血清PAP水平與PSM的發(fā)生有關(guān)，或可說(shuō)明PAP與前列腺癌預(yù)后的關(guān)系。而PSA作為目前應(yīng)用最廣泛的前列腺癌腫瘤標(biāo)志物，本研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)術(shù)前血清tPSA水平>20 μg/L時(shí)PSM風(fēng)險(xiǎn)升高，亦有許多研究得出tPSA作為RP術(shù)后PSM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素的結(jié)論[13,22-24]。

綜上所述，穿刺Gleason評(píng)分，術(shù)前血清tPSA水平、術(shù)前血清PAP水平以及前列腺是否突入膀胱為RP術(shù)后PSM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，本結(jié)論可更好地輔助臨床醫(yī)生術(shù)前為患者制定積極治療措施，從而改善患者預(yù)后。

本研究存在一定的局限性，如收集患者臨床資料時(shí)排除臨床資料不全的患者，可能使部分術(shù)后切緣陰性而病理報(bào)告中未體現(xiàn)的病例未納入，導(dǎo)致PSM發(fā)生比例較高，該偏倚可能導(dǎo)致最終結(jié)果的偏差。本研究未將術(shù)前治療納入影響因素分析，導(dǎo)致可能忽略術(shù)前治療在前列腺癌PSM中的保護(hù)性作用，該作用可待后續(xù)研究進(jìn)一步補(bǔ)充。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。

ConflictsofInterest： All authors disclose no relevant conflicts of interest.

倫理批準(zhǔn)和知情同意：本研究涉及的所有試驗(yàn)均已通過(guò)青島大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)(文件號(hào)QYFYWZLL26935)。

EthicsApprovalandPatientConsent： All experimental protocols in this study were reviewed and approved by The Medical Ethics Committee of The Affiliated Hospital of Qingdao University (Approval Letter No. QYFYWZLL26935).

作者貢獻(xiàn)：劉澤華、謝飛、劉風(fēng)霞參與了研究設(shè)計(jì)；劉澤華、何蕾、李延江參與了論文的寫(xiě)作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文。

Contributions： The study was designed byLIUZehua,XIEFei, andLIUFengxia. The manuscript was drafted and revised byLIUZehua,HELei, andLIYanjiang. All the authors have read the last version of the paper and consented submission.