銀花痛風(fēng)顆粒聯(lián)合塞來(lái)昔布膠囊對(duì)急性痛風(fēng)患者炎癥因子的調(diào)節(jié)作用研究

雷雯 張澤群 楊國(guó)春 趙美云 季艷丹 張家林 裴瑞霞

【摘要】 目的：基于本團(tuán)隊(duì)前期已證明的銀花痛風(fēng)顆粒對(duì)濕熱蘊(yùn)結(jié)型急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的治療作用，進(jìn)一步就銀花痛風(fēng)顆粒聯(lián)合塞來(lái)昔布膠囊對(duì)急性痛風(fēng)患者炎癥因子的調(diào)節(jié)作用機(jī)制進(jìn)行探討。方法：將2019 年 11 月-2020 年 11 月西安市中醫(yī)醫(yī)院收治的62例急性痛風(fēng)患者隨機(jī)分為中藥組（銀花痛風(fēng)顆粒聯(lián)合塞來(lái)昔布膠囊）和對(duì)照組（塞來(lái)昔布膠囊），每組31例。比較兩組治療前后中醫(yī)癥候積分及血清中白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子（TNF-α）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、血沉（ESR）及血尿酸（SUA）水平。結(jié)果：治療后，兩組中醫(yī)癥候積分、SUA、IL-1β、IL-8與TNF-α水平均低于治療前，對(duì)照組ESR水平低于治療前，中藥組ESR與CRP水平均低于治療前，且中藥組上述指標(biāo)均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。結(jié)論：銀花痛風(fēng)顆粒聯(lián)合塞來(lái)昔布膠囊可以通過(guò)有效調(diào)節(jié)急性痛風(fēng)患者促炎因子表達(dá)，改善炎癥反應(yīng)，降低血尿酸水平，從而改善急性痛風(fēng)患者發(fā)病癥狀。

【關(guān)鍵詞】 急性痛風(fēng) 銀花痛風(fēng)顆粒 促炎因子 中醫(yī)癥候積分

Study on Regulatory Effect of Yinhua Tongfeng Granules Combined with Celebrex Capsules on Inflammatory Cytokines in Patients with Acute Gout/LEI Wen， ZHANG Zequn， YANG Guochun， ZHAO Meiyun， JI Yandan， ZHANG Jialin， PEI Ruixia. //Medical Innovation of China， 2022， 19（10）： 0-089

[Abstract] Objective： Based on the previously proven therapeutic effect of Yinhua Tongfeng Granules on acute gouty arthritis on dampness-heat type， to further explore the regulatory mechanism of Yinhua Tongfeng Granules combined with Celebrex Capsules on inflammatory factors in patients with acute gout. Method： A total of 62 patients diagnosed with acute gout admitted to Xi’an Hospital of Traditional Chinese Medicine from November 2019 to November 2020 were randomly divided into Chinese medicine group （Yinhua Tongfeng Granules combined with Celebrex Capsules） and the control group （Celebrex Capsules）， 31 cases in each group. The Traditional Chinese Medicine syndrome scores， the levels of serum interleukin-1β （IL-1β）， interleukin 8 （IL-8）， tumor necrosis factor α （TNF-α）， C reactive protein （CRP）， erythrocyte sedimentation rate （ESR） and serum uric acid （SUA） of two groups before and after treatment were were compared. Result： After treatment， the TCM syndrome score and the levels of SUA， IL-1β， IL-8 and TNF-α in two groups were lower than those before treatment， the level of ESR in the control group was lower than that before treatment， the levels of ESR and CRP in Chinese medicine group were lower than those before treatment， and above indicators of Chinese medicine group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Yinhua Tongfeng Granules combined with Celebrex Capsules can effectively regulate the expression of pro-inflammatory factors in patients with acute gout， improve the inflammatory response， reduce the level of blood uric acid， and thus improve symptoms of acute gout patients.

[Key words] Acute gout Yinhua Tongfeng Granules Proinflammatory factor TCM syndrome score

First-author’s address： Xi’an Hospital of Traditional Chinese Medicine， Xi’an 710021， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.10.021

痛風(fēng)是嘌呤代謝紊亂引起體內(nèi)尿酸生成過(guò)盛和排泄不及導(dǎo)致單尿酸鈉鹽結(jié)晶沉積在關(guān)節(jié)及關(guān)節(jié)周?chē)M織的相關(guān)性關(guān)節(jié)病[1]。急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是一種急性滑膜炎癥反應(yīng)，主要臨床表現(xiàn)為局部關(guān)節(jié)及周?chē)浗M織的紅、腫、熱、痛，關(guān)節(jié)活動(dòng)受限等[2-3]。隨著生活質(zhì)量的逐步提高，高尿酸血癥患者在我國(guó)日益增多，流行病學(xué)調(diào)查顯示中國(guó)的高尿酸血癥患者已達(dá)2億人[4]，并且患者年齡結(jié)構(gòu)逐漸年輕化。目前，西醫(yī)臨床對(duì)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎常用的治療藥物主要有非甾體抗炎藥、秋水仙堿及糖皮質(zhì)激素等，但對(duì)人體肝腎功能及消化道均有明顯副作用[5]。因此，中醫(yī)藥在急性痛風(fēng)的臨床治療中，近年來(lái)備受關(guān)注。中醫(yī)在急性痛風(fēng)的臨床治療有中藥的內(nèi)服外敷、針灸推拿、刺絡(luò)放血、耳穴貼壓等均有應(yīng)用[6-9]，并取得了樂(lè)觀的臨床療效。姜卓希等[10]利用Citespace知識(shí)圖譜對(duì)中醫(yī)藥防治痛風(fēng)的12 324篇相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，中藥可同時(shí)作用于尿酸生成和排泄兩個(gè)途徑以發(fā)揮降尿酸作用，在治療高尿酸血癥方面具有明顯優(yōu)勢(shì)。

銀花痛風(fēng)顆粒為西安市中醫(yī)醫(yī)院自主研發(fā)的醫(yī)院制劑，本團(tuán)隊(duì)前期已對(duì)銀花痛風(fēng)顆粒（金銀花、玄參、當(dāng)歸、甘草、生地、白芍、炒白術(shù)、砂仁、川芎、生山藥）治療濕熱蘊(yùn)結(jié)型急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎臨床效果進(jìn)行研究，結(jié)果表明銀花痛風(fēng)顆粒在改善患者臨床癥狀有明顯優(yōu)勢(shì)[11-12]。故本研究在此基礎(chǔ)之上團(tuán)隊(duì)繼續(xù)對(duì)銀花痛風(fēng)顆粒作用后急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的炎癥因子水平進(jìn)行研究，以此為探討銀花痛風(fēng)顆粒聯(lián)合塞來(lái)昔布膠囊對(duì)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制提供數(shù)據(jù)支持。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年11月-2020年11月西安市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科診斷為急性痛風(fēng)的62例患者。（1）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟痛風(fēng)分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)（2015）適用標(biāo)準(zhǔn)（符合準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)方可應(yīng)用本標(biāo)準(zhǔn)）：存在至少1次外周關(guān)節(jié)或滑囊的腫脹、疼痛或壓痛。確定標(biāo)準(zhǔn)（金標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)需進(jìn)行分類(lèi)診斷）：偏振光顯微鏡鏡檢證實(shí)在（曾）有癥狀關(guān)節(jié)或滑囊或痛風(fēng)石中存在尿酸鈉晶體。分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)（符合準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)但不符合確定標(biāo)準(zhǔn)時(shí)）：累計(jì)≥8分可診斷痛風(fēng)。（2）中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：1994年頒布的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中“痛風(fēng)”的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)分為四型：①濕熱蘊(yùn)結(jié)型;②瘀熱阻滯型;③痰濁阻滯型;④肝腎陰虛型[13]。（3）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述痛風(fēng)、中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)、濕熱癥診斷標(biāo)準(zhǔn);②本次發(fā)作病程在48 h內(nèi);③年齡18～70歲;④納入觀察前3 d內(nèi)未使用治療痛風(fēng)的藥物。（4）排除標(biāo)準(zhǔn)：①?lài)?yán)重胃腸道疾病;②由其他疾病或藥物引起的繼發(fā)性痛風(fēng)，如某些遺傳病、血液病、慢性腎病等;③其他免疫等疾病引起的關(guān)節(jié)病變;④合并嚴(yán)重的腦血管、肝、腎、造血系統(tǒng)等原發(fā)性疾病及精神病;⑤妊娠或哺乳期婦女。隨機(jī)將患者分為對(duì)照組與中藥組，每組31例。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法 對(duì)照組予以塞來(lái)昔布膠囊（生產(chǎn)廠家：輝瑞制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20140106，規(guī)格：0.2 g）口服，0.2 g/次，2次/d，

治療7 d。中藥組加用銀花痛風(fēng)顆粒（生產(chǎn)廠家：西安市中醫(yī)醫(yī)院制劑室，批準(zhǔn)文號(hào)：陜藥制字Z20170116，規(guī)格：10 g），半袋，2次/d，沖服，治療7 d;塞來(lái)昔布膠囊用法、用量及療程同對(duì)照組。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) （1）兩組治療前后分別進(jìn)行中醫(yī)癥候評(píng)分。分別從皮膚色紅、關(guān)節(jié)腫脹、局部皮溫（用數(shù)字電子皮溫計(jì)測(cè)量）、關(guān)節(jié)疼痛四個(gè)維度進(jìn)行評(píng)定，總分24分。（2）兩組治療前后晨間均采集空腹靜脈血5 mL， 3 000 r/min離心5 min后取血清備用。白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，

IL-1β）、白細(xì)胞介素-8（interleukin-8，IL-8）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）均采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）試劑盒進(jìn)行檢測(cè)。C反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）、血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、血尿酸（SUA）采用全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行檢測(cè)。IL-1β試劑盒（CSB-E08053h）、IL-8試劑盒（CSB-E04641h）、TNF-α試劑盒（CSB-E04740h）均購(gòu)于武漢華美生物工程有限公司。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對(duì)照組，男27例，女4例;平均年齡（48.6±5.3）歲，平均體質(zhì)量指數(shù)（BMI）（27.82±3.44）kg/m2。中藥組，男25例，女6例;平均年齡（47.3±6.4）歲，平均BMI為（28.34±3.52）kg/m2。兩組性別、年齡、BMI比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分與SUA水平比

較 治療前，兩組中醫(yī)癥候積分與SUA水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組中醫(yī)癥候積分與SUA水平較治療前均降低，且中藥組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。見(jiàn)表1。

2.3 兩組治療前后促炎因子水平比較 治療前，兩組促炎因子水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組IL-1β、IL-8與TNF-α水平均低于治療前，且中藥組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 兩組治療前后ESR與CRP水平比較 治療前，兩組ESR與CRP水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，對(duì)照組ESR水平低于治療前，中藥組ESR與CRP水平均低于治療前，且中藥組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

3 討論

銀花痛風(fēng)顆粒（金銀花、玄參、當(dāng)歸、甘草、生地、白芍、炒白術(shù)、砂仁、川芎、生山藥）根據(jù)西安市首屆名中醫(yī)裴瑞霞主任醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)方制成，取自《驗(yàn)方新編》四妙勇安湯之清熱解毒、涼血活血、止痛之義，重用金銀花以清熱解毒，輔清熱涼血、補(bǔ)血活血之玄參、當(dāng)歸，加生地黃、生山藥以補(bǔ)脾養(yǎng)胃、補(bǔ)腎澀精，增砂仁、炒白術(shù)以健脾燥濕、化濕行氣，佐川芎、炒白芍以養(yǎng)血活血、緩急止痛，甘草為使藥，清熱解毒，調(diào)和諸藥，全方共達(dá)清熱利濕，通絡(luò)止痛，健脾補(bǔ)腎之目的。裴主任認(rèn)為急性痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制之本為“陽(yáng)氣多，陰氣少”，病之本在脾腎氣虛，病之標(biāo)為濕熱之邪蘊(yùn)結(jié)于內(nèi)。脾失健運(yùn)，濕熱內(nèi)生，或腎氣虧虛，氣化不利，寒濕之邪外侵，郁而化熱、化火，濕聚成痰，從而變生濕熱毒邪，化熱傷陰，熱灼血絡(luò)，流注關(guān)節(jié)發(fā)為痛痹。本病的核心病機(jī)為濕熱蘊(yùn)結(jié)，濕熱、痰濁、血熱、陰虧交織為患。治宜清熱利濕，涼血通絡(luò)，健脾補(bǔ)腎。本研究結(jié)果顯示，兩組中醫(yī)癥候積分與SUA水平較治療前均降低，且中藥組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。說(shuō)明服用銀花痛風(fēng)顆粒聯(lián)合塞來(lái)昔布膠囊的患者急性痛風(fēng)癥狀改善更加明顯。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究中急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)作為尿酸鈉（monosodium urate，MSU）沉積引發(fā)的局部炎癥[14-15]。研究證實(shí)急性痛風(fēng)患者IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α等促炎因子的分泌，與MSU晶體對(duì)細(xì)胞內(nèi)免疫炎癥信號(hào)通路的激活有緊密相關(guān)[16-18]。Hachicha等[19]通過(guò)構(gòu)建MSU導(dǎo)致家兔急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎實(shí)驗(yàn)證明，MSU刺激后IL-8激活并能夠促使中性粒細(xì)胞趨化募集再釋放IL-8。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組IL-1β、IL-8與TNF-α水平均低于治療前，且中藥組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。說(shuō)明服用銀花痛風(fēng)顆粒聯(lián)合塞來(lái)昔布膠囊可以有效下調(diào)急性痛風(fēng)患者的促炎因子水平。

ESR與CRP是與類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎等滑膜炎癥有關(guān)的炎癥指標(biāo)，對(duì)于關(guān)節(jié)炎癥患者來(lái)說(shuō)，ESR與CRP可以直接反映滑膜炎癥的強(qiáng)度與波動(dòng)。ESR與CRP均是穩(wěn)定性較好的低水平炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，是臨床常用的觀察炎癥和組織損傷的非特異性標(biāo)志物[20]。本研究結(jié)果顯示，治療后，對(duì)照組ESR水平低于治療前，中藥組ESR與CRP水平均低于治療前，且中藥組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。說(shuō)明銀花痛風(fēng)顆粒聯(lián)合塞來(lái)昔布膠囊可以有效降低患者血清中ESR與CRP水平，從而改善患者炎癥反應(yīng)。

綜上所述，銀花痛風(fēng)顆粒聯(lián)合塞來(lái)昔布膠囊可以通過(guò)有效調(diào)節(jié)急性痛風(fēng)患者機(jī)體促炎因子表達(dá)，改善機(jī)體炎癥反應(yīng)，降低血尿酸水平從而改善急性痛風(fēng)患者癥狀。本研究為銀花痛風(fēng)顆粒聯(lián)合塞來(lái)昔布膠囊在急性痛風(fēng)的臨床治療提供了有利的數(shù)據(jù)支持，并證明銀花痛風(fēng)顆粒聯(lián)合塞來(lái)昔布膠囊值得在臨床急性痛風(fēng)的治療中得到更廣發(fā)的推廣。

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（收稿日期：2021-05-21） （本文編輯：程旭然）