常規(guī)治療加用血塞通分散片治療缺血性腦卒中（恢復(fù)期）的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

周麗坤 徐苗 何煜暉 韋熙 符偉林 唐艷

摘要：目的評(píng)價(jià)常規(guī)治療加用血塞通分散片對(duì)缺血性腦卒中（恢復(fù)期）患者的有效性和安全性。方法連續(xù)入組云南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科100例缺血性腦卒中（恢復(fù)期）患者，按照3：1：1的比例，隨機(jī)分到治療組（血塞通分散片）60例、對(duì)照組A（丁苯酞軟膠囊）20例、對(duì)照組B（燈盞細(xì)辛顆粒）20例，治療30天后進(jìn)行療效觀察和安全性評(píng)估，對(duì)照組常規(guī)治療加用丁苯酞軟膠囊或燈盞細(xì)辛顆粒，治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加用血塞通分散片。結(jié)果：經(jīng)過(guò)三種藥物在改良Rankin量表、NIHSS量表、Barthel指數(shù)治療前后差值平均分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組治療前后NIHSS量表和Barthel指數(shù)各個(gè)指標(biāo)得分比較，大多數(shù)指標(biāo)效果較好。治療組治療有效率為64.9%;對(duì)照組A治療有效率為52.6%;對(duì)照組B治療有效率為62.1%。實(shí)驗(yàn)室檢查表明血塞通分散片治療缺血性腦卒中（恢復(fù)期）有增加血紅蛋白作用，對(duì)其它安全指標(biāo)沒(méi)有影響，均未發(fā)生不良反應(yīng)。結(jié)論血塞通分散片用于治療腦梗塞恢復(fù)期（中醫(yī)診斷為中風(fēng)-中經(jīng)絡(luò)，中醫(yī)辨證為氣虛血瘀證）患者療效確切、安全。

關(guān)鍵詞：血塞通分散片;缺血性腦卒中;臨床療效

【中圖分類號(hào)】 R743.31 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A? ? ? 【文章編號(hào)】2107-2306（2022）07--03

缺血性腦卒中好發(fā)于中老年人群中，是現(xiàn)代臨床中一種普遍可見(jiàn)的腦血管疾病[1]。祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為缺血性腦卒中屬于“半身不遂”范疇[2]，是一種頑癥，如果不及時(shí)治療干預(yù)，久而久之必然會(huì)損害氣血，氣虛則血運(yùn)遲緩、無(wú)力，進(jìn)而生成血瘀，導(dǎo)致脈絡(luò)堵塞[3]。現(xiàn)代臨床諸多報(bào)道集中于缺血性腦卒中患者急性期治療，關(guān)于恢復(fù)期缺血性腦卒中患者的治療報(bào)道甚少[4]。為了進(jìn)一步研究血塞通分散片對(duì)缺血性卒中（恢復(fù)期）患者的臨床療效與安全性，于2018年3月～2021年5月在云南中醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科進(jìn)行了對(duì)血塞通分散片治療缺血性腦卒中（恢復(fù)期）患者臨床療效及安全性研究，為治療缺血性腦卒中（恢復(fù)期）患者提供依據(jù)。本藥物臨床試驗(yàn)于2018年3月20日通過(guò)云南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，臨床項(xiàng)目審批件號(hào)為（2018）倫審第（1）號(hào)。在臨產(chǎn)研究過(guò)程中，嚴(yán)格按照GCP要求完成臨床研究。

1.資料與方法

1.1研究對(duì)象和分組入組病人100例，患者將按照3：1：1的比例隨機(jī)化到治療組（云南植物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的血塞通分散片）、對(duì)照組A（丁苯酞軟膠囊，石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，批號(hào)H20050299，規(guī)格0.1g/粒）、對(duì)照組B（燈盞細(xì)辛顆粒），即治療組60例、對(duì)照組A 20例、對(duì)照組B 20例，并在1個(gè)醫(yī)院進(jìn)行。

入組標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)》[5]提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合頭顱磁共振、CT檢查，證實(shí)為缺血性腦卒中;3分<神經(jīng)功能缺損評(píng)分（NIHSS）≤20分的輕中度患者;中醫(yī)辨證屬于氣虛血瘀證;簽署研究知情書(shū);無(wú)用藥禁忌;無(wú)過(guò)敏史;意識(shí)清醒且認(rèn)知正常，能夠積極主動(dòng)配合治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：心功能衰竭;肝腎不全;精神病史或老年癡呆、視聽(tīng)障礙而不能正常配合治療;風(fēng)濕性心臟病或心肌梗死;惡性腫瘤;存在出血傾向;腦出血或短暫性腦缺血發(fā)作;處于哺乳或妊娠等特殊時(shí)期的女性;自身免疫系統(tǒng)疾病;急性冠脈綜合征;腦外傷;伴有嚴(yán)重感染。

1.2治療方法所有入組的患者均給予抗血小板聚集、調(diào)節(jié)血脂、血壓、血糖、抗凝等基礎(chǔ)治療，遵循低脂、低鹽飲食原則，禁止抽煙飲酒。治療組：基礎(chǔ)治療+血塞通分散片（服用前用少量溫水分散溶解后口服或直接吞服，一次2片（50mg/片），一日3次）;對(duì)照組A：基礎(chǔ)治療+丁苯酞軟膠囊（溫水口服，一次2粒（0.1g/粒），一日三次;對(duì)照組B：基礎(chǔ)治療+燈盞細(xì)辛顆粒（用適量溫水溶解后口服，一次6g袋（6g/袋），一日三次。治療期間應(yīng)避免使用其他中藥或中成藥，從發(fā)病開(kāi)始到研究結(jié)束期間，禁止使用其他臨床研究用藥物?；颊哂谥委熀蟮?0天進(jìn)行有效性和安全性評(píng)估，直到研究結(jié)束。

1.3觀察指標(biāo)：

療效評(píng)價(jià)：用藥前、30天之后進(jìn)行腦功能評(píng)估，主要使用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表（NIHSS）得分越低，說(shuō)明患者腦功能恢復(fù)越好，NIHSS積分≤1或者減分≥5～7分為有效;改良Rankin量表（mRS）評(píng)估卒中患者預(yù)后，得分越低，說(shuō)明患者預(yù)后越好;日常生活能力量表巴氏指數(shù)（Bathel-Index，BI）進(jìn)行生活質(zhì)量評(píng)估，得分越高，說(shuō)明患者生活質(zhì)量越好。

觀察記錄患者用藥前后的不良事件（記錄所有觀察到的和用以下文句“自上次檢查后，您有何不同的感覺(jué)和不適？”直接詢問(wèn)不良事件），用藥前后查血細(xì)胞分析、肝腎功能檢查評(píng)估其安全性。

1.4數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)處理：全部資料采用SAS9.4統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用均值（x）±標(biāo)準(zhǔn)差（s）表示，兩組計(jì)量資料比較用t檢驗(yàn)，多組計(jì)量資料用方差分析和LSD檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用率或構(gòu)成比表示。計(jì)數(shù)資料比較用x2檢驗(yàn)，等級(jí)資料用秩和檢驗(yàn)，P<0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果：

2.1共完成95例（其中治療組治療57例，對(duì)照組A19例，對(duì)照組B19例），剔除5例，剔除原因見(jiàn)表1

2.2改良Rankin量表得分、NIHSS指數(shù)總分、Barthel指數(shù)總分比較

治療組、對(duì)照組A、對(duì)照組B治療前后改良Rankin量表得分、NIHSS指數(shù)總分、Barthel指數(shù)總分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。三組在治療前、治療后、治療前后差值比較，經(jīng)方差分析和秩和檢驗(yàn)表明，三組在治療前、治療后和治療前后差值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

2.2治療組治療前后NIHSS量表及Barthel指數(shù)各個(gè)指標(biāo)得分比較（x±s）。

治療組治療前后NIHSS量表各個(gè)指標(biāo)得分比較，除了1b意識(shí)水平提問(wèn)、2凝視、3視野、7共濟(jì)失調(diào)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）外，其余均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.020）。Barthel指數(shù)各個(gè)指標(biāo)得分比較，除了5大便、6小便差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）外，其余均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P≤0.002）。見(jiàn)表2、表3。

2.3三組總療效比較

三組有效率比較治療組有效率高于對(duì)照組A和對(duì)照組B，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.630>0.05）。見(jiàn)表4。

2.4治療組治療前后不良反應(yīng)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

治療組及對(duì)照組均未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，無(wú)因不良反應(yīng)退出實(shí)驗(yàn)者。治療組治療前后血細(xì)胞分析及生化指標(biāo)比較，除了血紅蛋白治療后增加外，其它所有指標(biāo)治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表5。

3.討論

祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為氣為血之帥，血運(yùn)需要元?dú)馔苿?dòng)，如果元?dú)馓撊鯚o(wú)力，則無(wú)法維持良好的血循環(huán)，以致于血運(yùn)不暢、不佳。病發(fā)后，氣血耗損，血滯而無(wú)法濡養(yǎng)筋脈，形成偏枯[6]。

血塞通分散片屬于中成藥制劑，內(nèi)含有效成分三七皂總皂苷，主治活血祛瘀，通絡(luò)活絡(luò)，抑制血小板聚集和增加腦血流量[7]，可用于腦路瘀阻、中風(fēng)偏癱、心脈瘀阻、胸痹心痛、腦血管病后遺癥、冠心病心絞痛等[8]。臨床諸多報(bào)道證實(shí)血塞通有治療腦梗塞，有效改善腦部缺血癥狀，預(yù)防血小板聚集、擴(kuò)張心腦血管的作用[9];血塞通結(jié)合其他藥物可以治療急性腦梗死，抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖，而發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用，并提高機(jī)體纖溶能力，預(yù)防血栓形成;治療腦?；謴?fù)期，擴(kuò)展血管、抑制血小板凝集、減緩患者心率，降低血液粘稠度、改善心肌缺血與缺氧癥狀，疏通已梗阻的血管，預(yù)防血栓，降低腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[11];改善心肌缺血，提高血清高密度脂蛋白的水平，抑制患者血小板的凝集，降低血栓素A2（TxA2）的水平，幫助中老年心肌缺血患者恢復(fù)受損的血管內(nèi)皮功能，抗急慢性心肌缺血的作用，同時(shí)具有預(yù)防以及抗心律失常的作用，還可以擴(kuò)張中老年心肌缺血患者的心血管、改善患者的血液循環(huán);治療腦血栓，可明顯延遲凝血時(shí)間，抑制血小板及促進(jìn)纖溶作用，繼而讓血管的通透性下降、擴(kuò)張血管。

本研究結(jié)果數(shù)據(jù)說(shuō)明：血塞通分散片有助于患者減輕神經(jīng)功能缺損程度，提高生活質(zhì)量，改善預(yù)后。血塞通分散片能夠降低炎癥因子、血清細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）的含量，調(diào)節(jié)前列環(huán)素I2/血栓素A2（PGI2/TxA2）、一氧化氮/血管內(nèi)皮舒張因子（NO/EDRF）信號(hào)通路，通過(guò)上調(diào)PGI2、NO、EDRF，下調(diào)TxA2，舒張血管，增加腦血流，改善腦組織微循環(huán)，保護(hù)腦缺血損傷，減輕患者神經(jīng)缺損程度。總而言之，血塞通分散片應(yīng)用療效確切，能夠進(jìn)一步提高恢復(fù)期缺血性腦卒中患者臨床療效，值得臨床推廣使用。

本研究的不足是樣本量較小，屬于探索性研究;將來(lái)要增加樣本量，并且擴(kuò)大投資，設(shè)計(jì)多中心的的臨床研究。

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