地西他濱聯(lián)合三氧化二砷方案對骨髓增生異常綜合征化療患者免疫功能的影響

張玉芝，謝石云，孫影

（單縣中心醫(yī)院血液內(nèi)科，山東 菏澤 274300）

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是一類源于人體造血干細(xì)胞的克隆性血液疾病，以多系或一系白細(xì)胞減少、病態(tài)造血及容易轉(zhuǎn)化為急性髓系白血病為主要生理、病理特征[1-2]。臨床研究[3]指出，表觀遺傳學(xué)（主要是DNA 甲基化異常）是促使MDS 發(fā)生、發(fā)展的主要因素。因此，應(yīng)采用去甲基化藥物恢復(fù)人體的腫瘤抑制基因功能，繼而達到逆轉(zhuǎn)MDS進展，有效控制MDS病情，提升MDS化療療效的目的。地西他濱屬于臨床廣泛應(yīng)用的去甲基化藥物，用于MDS治療具有一定效果。但也有研究[4]指出，在地西他濱的基礎(chǔ)上聯(lián)合三氧化二砷治療MDS，可增強治療效果。基于此，本研究旨在探討地西他濱聯(lián)合三氧化二砷治療MDS化療患者的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019 年1 月至2020 年1 月本院收治的40 例MDS 化療患者作為研究對象，采用抽簽法將患者分為對照組和實驗組，每組20例。對照組男13 例，女7 例；年齡43～76 歲，平均（59.76±9.43）歲；病程1～6 年，平均（3.67±1.34）年；病理分型：MDS-難治性貧血伴原始細(xì)胞增多Ⅰ型（refractory anemia with excess blasts，RAEB-Ⅰ）12 例 ，MDS-RAEB-Ⅱ8 例。實驗組男 12 例，女 8 例；年齡42～76 歲，平均（59.47±9.31）歲；病程 1～5 年，平均（3.43±1.32）年；病理分型，MDS-RAEB-Ⅰ11 例，MDS-RAEB-Ⅱ9 例。兩組臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：患者均符合《骨髓增生異常綜合征診斷與治療專家共識》[5]中MDS的診斷標(biāo)準(zhǔn)；體質(zhì)狀態(tài)評分為0～2 分；具備良好的認(rèn)知能力與溝通能力，可配合完成研究；患者及家屬均對本研究知情同意，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：預(yù)計生存時間＜4個月的患者；治療依從性差的患者；合并腦卒中、心肌梗死等嚴(yán)重心腦血管疾病的患者；合并嚴(yán)重肝腎功能障礙的患者；中途退出研究的患者。

1.3 方法 對照組采用地西他濱（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20130067，規(guī)格：50 mg）單一化療，第1～5天，藥物用量為每次20 mg/m2，每天1次，靜脈滴注，1 h內(nèi)完成。實驗組采用地西他濱+三氧化二砷（北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080664，規(guī)格：5 mg）聯(lián)合化療，地西他濱用藥方法同對照組，10 mg 三氧化二砷+500 ml 0.9%氯化鈉溶液靜脈滴注，第1～7 天，靜脈滴注時間控制在3 h。每4 周為1 個周期，兩組患者最少治療4 個周期。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組化療療效、1年生存率、免疫功能指標(biāo)及不良反應(yīng)發(fā)生情況。①化療療效：基于《骨髓增生異常綜合征中國診斷與治療指南（2019年版）》[6]制定化療療效評定標(biāo)準(zhǔn)，將其分為完全緩解、部分緩解、病情穩(wěn)定、病情發(fā)展，完全緩解為癥狀體征均消失且骨髓原始細(xì)胞比＜5%；部分緩解為癥狀體征均改善且骨髓原始細(xì)胞比相較于治療前下降幅度≥50%；病情穩(wěn)定為癥狀體征均改善且骨髓原始細(xì)胞比相較于治療前下降幅度＜50%；病情發(fā)展為癥狀體征無變化或加重且骨髓原始細(xì)胞比相較于治療前下降幅度＜20%或有升高現(xiàn)象?？傆行?（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②免疫功能指標(biāo)：于化療前后抽取患者空腹外周靜脈血5 ml，置入含有乙二胺四乙酸二鈉的真空采血管中進行抗凝處理，輕輕搖勻后，4 h內(nèi)應(yīng)用FACSC alibur 流式細(xì)胞儀（美國B-D公司）檢測成熟T淋巴細(xì)胞（CD3+）、輔助性T淋巴細(xì)胞（CD4+）、抑制性T淋巴細(xì)胞（CD8+），計算輔助性T淋巴細(xì)胞/抑制性T淋巴細(xì)胞比值（CD4+/CD8+）。③不良反應(yīng)，包括消化道反應(yīng)、感染、骨髓抑制、肝功能損傷。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，計量資料以“”表示，組間比較采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組化療療效及1 年生存率比較 實驗組治療總有效率（65.00%）、1年生存率（45.00%）均高于對照組（30.00%、15.00%），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組化療療效及1年生存率比較[n（%）]

2.2 兩組化療前后免疫功能指標(biāo)比較 化療前，兩組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；化療后，兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均明顯高于化療前，CD8+水平低于化療前，且實驗組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對照組，CD8+水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組化療前后免疫功能指標(biāo)比較（）

表2 兩組化療前后免疫功能指標(biāo)比較（）

注：CD3+，成熟T淋巴細(xì)胞；CD4+，輔助性T淋巴細(xì)胞；CD8+，抑制性T淋巴細(xì)胞；CD4+/CD8+，輔助性T淋巴細(xì)胞/抑制性T淋巴細(xì)胞比值。與本組化療前比較，aP＜0.05

組別對照組實驗組t值P值化療后1.02±0.34a 1.38±0.35a 3.299 0.002例數(shù)20 20 CD3+（%）化療前55.21±6.78 55.39±6.89 0.083 0.934化療后59.23±7.59a 65.67±7.57a 2.687 0.012 CD4+（%）化療前26.54±4.78 26.43±4.72 0.073 0.942化療后30.67±3.68a 35.12±3.79a 3.767 0.001 CD8+（%）化療前33.89±6.57 33.99±6.66 0.048 0.962化療后30.79±4.45a 26.01±4.22a 3.486 0.001 CD4+/CD8+化療前0.91±0.32 0.90±0.31 0.100 0.921

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組消化道反應(yīng)、感染、骨髓抑制、肝功能損傷等不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

3 討論

隨著臨床醫(yī)療手段改進，新藥逐步上市，并在臨床中得到應(yīng)用。地西他濱是一種經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)的用于MDS 治療的藥物，藥物適應(yīng)證是基于國際預(yù)后積分系統(tǒng)評估為中危-1、中危-2 以及高危MDS[7]。我國部分醫(yī)師對地西他濱治療效果已經(jīng)達成基本共識，如地西他濱單一用藥5 d 化療方案可用于高危MDS 治療，并可獲得一定臨床療效[8]。地西他濱屬于去甲基化藥物，可改善MDS 患者的自然病程；合適劑量的地西他濱可有效修補人體DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶，阻滯腫瘤細(xì)胞周期，減少DNA 損傷，促使腫瘤細(xì)胞凋亡；還可利用去甲基化作用影響基因表達，并對細(xì)胞分化造成影響，達到抑制腫瘤的作用，激活人體免疫機制。

有研究[9]指出，三氧化二砷與地西他濱聯(lián)合應(yīng)用，可有效抑制人體增殖SKM-1 MDS 細(xì)胞株的作用，促使腫瘤細(xì)胞凋亡，還可下調(diào)人體Bcl-2/Bax 水平。聯(lián)合用藥還對部分腫瘤細(xì)胞具有一定的誘導(dǎo)凋亡、誘導(dǎo)分化、下調(diào)端粒酶活性及抗血管新生等多種作用。三氧化二砷屬于劇毒類礦物中藥，臨床主要借助藥物以毒攻毒的特點進行治療。目前，三氧化二砷已被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)應(yīng)用在MDS 治療中，可輔助部分患者擺脫輸血依賴，藥物安全性、耐受性比較理想。但要充分發(fā)揮三氧化二砷的應(yīng)用價值，還需要在應(yīng)用期間利用甲基化被解毒，才能保證臨床療效。劉應(yīng)彬等[10]研究指出，老年中高危MDS 患者采用地西他濱聯(lián)合三氧化二砷化療，治療有效率明顯更高（57.14%vs.26.13%），且藥物具有較高的安全性保障，不會增加患者的化療不良反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，實驗組治療總有效率為60.00%、1 年生存率為45.00%均高于對照組的40.00%、15.00%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；化療后，兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均明顯高于化療前，CD8+水平低于化療前，且實驗組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對照組，CD8+水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與上述研究結(jié)果類似。提示三氧化二砷聯(lián)合地西他濱用于MDS 化療中，可提高化療療效及1年生存率，提高患者免疫功能，且不增加不良反應(yīng)。

綜上所述，三氧化二砷與地西他濱聯(lián)合用于MDS 化療效果顯著，可提高化療效果及1 年生存率，改善患者免疫功能，安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。