40～120 μm直徑三丙烯微球m-肝動脈化療栓塞術(shù)治療乏血供肝癌的療效與安全性分析

余海濱，張克勤，冷向北，王文英，萬萍，歐陽兵，楊文娟

（1.南昌市第九醫(yī)院肝臟腫瘤科，江西 南昌 330002；2.上高縣人民醫(yī)院感染科，江西 宜春 336400）

肝癌發(fā)病隱匿，發(fā)病早期無典型癥狀，多數(shù)患者確診時已處于中晚期，失去手術(shù)切除時機(jī)。肝動脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是治療中晚期肝癌的優(yōu)選方法，隨著碘化油的應(yīng)用及介入治療技術(shù)器材的改進(jìn)，TACE 用于富血供肝癌治療中的效果已得到肯定[1]。乏血供肝癌供血動脈細(xì)小，且血管稀疏，采用碘化油及化療藥物治療效果不佳。三丙烯微球?qū)儆谛滦退ㄈ牧希褟V泛應(yīng)用于骨腫瘤及子宮肌瘤治療中[2-3]。基于此，本研究旨在分析40～120 μm直徑三丙烯微球m-TACE 治療乏血供肝癌的效果及安全性，以期為臨床治療乏血供肝癌提供更科學(xué)、有效的治療方案，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取 2019 年 5 月至 2020 年 4 月南昌市第九醫(yī)院收治的60 例乏血供肝癌患者作為研究對象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各30 例。觀察組男 16 例，女 14 例；年齡 42～76 歲，平均（57.13±6.07）歲；病灶直徑3～7 cm，平均（4.97±1.13）cm；肝功能 Child-Pugh 分級：A 級 18 例，B 級 12 例。對照組男 19 例，女 11 例；年齡 42～78 歲，平均（57.20±6.11）歲；病灶直徑3～7.5 cm，平均（5.02±1.11）cm；肝功能 Child-Pugh 分級：A 級 16 例，B 級 14 例。兩組臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者及家屬均簽署知情同意書；②具有TACE治療適應(yīng)證；③符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019版）》[4]中肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)數(shù)字減影血管造影（digital subtract angiography，DSA）、核磁共振及CT 檢查確診為乏血供肝癌；④不愿意接受開放手術(shù)及射頻等局部消融治療，或失去手術(shù)治療機(jī)會；⑤精神狀態(tài)良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：①全身廣泛轉(zhuǎn)移；②轉(zhuǎn)移性肝癌；③嚴(yán)重肝細(xì)胞性黃疸；④門靜脈主干完全栓塞。

1.3 方法 兩組均采用TACE 治療：常規(guī)股動脈Seldinger 法穿刺，行肝動脈造影，確定腫瘤直徑、部位及肝內(nèi)分布，給予微導(dǎo)管超選擇性置管。

觀察組將奧沙利鉑（江蘇正大天晴藥業(yè)集團(tuán)，國藥準(zhǔn)字H20143263）100 mg+吡柔比星（海正輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20045983）20～40 mg 灌注至腫瘤動脈，然后采用三丙烯微球（美國Bio-Sphere Medical公司）作為栓塞劑，依據(jù)腫塊直徑、腫瘤血管分支數(shù)量選取40～120 μm 直徑三丙烯微球0.5～4 ml 栓塞腫瘤供血動脈，直至靶血管血流停滯，腫瘤染色消失。

對照組動脈灌注奧沙利鉑100 mg，采用碘化油（煙臺魯銀藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H37022398）為栓塞劑，碘化油5～10 ml+吡柔比星20～40 mg乳化劑栓塞。術(shù)后給予護(hù)肝、水化等治療，同時給予預(yù)防性抗炎處理，術(shù)后隨訪并按需行1～4次治療。

1.4 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn) ①臨床療效[5]：治療后1個月時，依據(jù)WHO 修訂的實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)評估，病灶完全消失且維持≥4周為完全緩解（complete response，CR）；病灶直徑總和縮小≥30%且維持≥4周為部分緩解（partial response，PR）；病灶直徑總和縮?。?0%或增加＜20%為穩(wěn)定（stable disease，SD）；病灶直徑總和≥20%為進(jìn)展（progressive disease，PD）；疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②腫瘤標(biāo)志物：于治療前、治療后1個月時，采集兩組晨起空腹靜脈血5 ml，3 000 r/min離心10 min，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）及甲胎蛋白異質(zhì)體（alpha-fetoprotein-L3，AFP-L3）水平。③不良反應(yīng)：包括肝功能損傷、發(fā)熱、腹痛及血小板減少。④生存率：治療后隨訪12 個月，統(tǒng)計兩組生存率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，計量資料以“”表示，采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組疾病控制率為93.33%，高于對照組的73.33%（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups[n(%)]

2.2 兩組AFP 及AFP-L3 水平比較 治療前，兩組AFP、AFP-L3 水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；治療后，兩組AFP、AFP-L3水平均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組AFP及AFP-L3水平比較（，μg/L）Table 2 Comparison of AFP and AFP-L3 levels between two groups(,μg/L)

表2 兩組AFP及AFP-L3水平比較（，μg/L）Table 2 Comparison of AFP and AFP-L3 levels between two groups(,μg/L)

注：AFP，甲胎蛋白；AFP-L3，甲胎蛋白異質(zhì)體。與本組治療前比較，aP＜0.05

組別對照組（n=30）觀察組（n=30）t值P值A(chǔ)FP AFP-L3治療后321.29±78.30a 273.25±53.59a 2.773 0.008治療前849.72±91.35 851.64±90.48 0.082 0.935治療后619.42±75.98a 341.55±62.03a 15.517 0.000治療前786.16±80.54 785.94±79.36 0.011 0.992

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率及生存率比較 兩組發(fā)熱、肝功能損傷、腹痛、血小板減少、惡心/嘔吐、白細(xì)胞減少發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。觀察組生存率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率及生存率比較[n（%）]Table 3 Comparison of the incidence of adverse reactions and survival rates between the two groups[n(%)]

3 討論

TACE 已成為治療肝癌的有效方法，通過向腫瘤供血動脈灌入化療藥物，提高腫瘤局部藥物濃度，同時給予栓塞劑，對腫瘤供血血管進(jìn)行栓塞，可阻斷腫瘤組織營養(yǎng)供給，導(dǎo)致腫瘤缺血壞死[6]。TACE 治療肝癌主要是對腫瘤載瘤動脈進(jìn)行栓塞，臨床療效與腫瘤血管豐富程度密切相關(guān)[7]。乏血供腫瘤血管細(xì)小或缺乏，動脈血管較少，目前針對肝臟乏血供腫瘤，能通過聯(lián)合射頻消融等微創(chuàng)介入療法增強治療效果，但由于患者病灶過大、過多或其他因素影響，難以進(jìn)行局部消融治療[8]。

TACE 栓塞材料種類豐富，常用的栓塞劑為碘化油乳劑。但碘化油乳劑屬于液態(tài)栓塞劑，若腫瘤動脈不豐富，碘油與化療藥物進(jìn)入腫瘤難度較大，即使進(jìn)入瘤體也會存在滯留時間短、難于沉積等現(xiàn)象，無法達(dá)到完全栓塞的效果，僅能發(fā)揮減少血流的作用[9]。近年來，明膠海綿顆粒等固體栓塞材料逐漸應(yīng)用于臨床，可將不同直徑的腫瘤供血動脈徹底栓塞。但明膠海綿顆粒直徑不統(tǒng)一、形狀不均，推注時會對導(dǎo)管、近端血管造成堵塞，加之乏血供肝癌供血動脈細(xì)小、血管稀疏，栓塞時無法至末梢血管，易形成側(cè)支循環(huán)，進(jìn)而為腫瘤組織供血[10]。三丙烯微球在2008 年獲批應(yīng)用于臨床，主要由凝膠、丙烯酸聚合而成，具有表面光滑、不易簇聚、親水性好、直徑一致、靶向性良好等優(yōu)勢，不會對微導(dǎo)管造成堵塞，可發(fā)揮完全性栓塞效果[11]。肝臟終末動-靜脈吻合支血管直徑為10～30 μm，肝竇前血管直徑20～50 μm，微球直徑選擇越小，栓塞腫瘤末梢血管越徹底，選用40～120 μm小直徑微球行乏血供肝癌動脈栓塞應(yīng)具有更好的療效[12]。本研究結(jié)果顯示，觀察組疾病控制率高于對照組（P＜0.05）；治療后，觀察組AFP 及AFP-L3 水平均低于對照組，生存率高于對照組（P＜0.05）。提示40～120 μm直徑三丙烯微球m-TACE 治療乏血供肝癌療效確切，有利于提高疾病控制率，降低腫瘤標(biāo)志物水平，延長患者生存期，改善預(yù)后。但因小直徑微球可能會增加膽管損傷、肝實質(zhì)損傷、異位栓塞等潛在風(fēng)險，需術(shù)前增強CT 及術(shù)中DSA 造影仔細(xì)鑒別是否存在肝動-靜脈瘺或異位血管吻合，規(guī)避異位栓塞風(fēng)險[13]。行TACE 治療時，應(yīng)選用微導(dǎo)管盡量超選至腫瘤供血動脈進(jìn)行精準(zhǔn)栓塞，且在透視下直視進(jìn)行，當(dāng)血流速度明顯減緩或停滯時即停止注射，防止返流，減少正常肝組織及小膽管動脈損傷。本研究結(jié)果顯示，兩組發(fā)熱、肝功能損傷、腹痛、血小板減少、惡心/嘔吐、白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。但本研究樣本量小、隨訪時間短，后續(xù)仍需進(jìn)行大樣本量研究，并延長隨訪時間，進(jìn)一步探討小直徑三丙烯微球m-TACE治療乏血供肝癌的療效與安全性，以指導(dǎo)臨床治療。

綜上所述，40～120 μm 直徑三丙烯微球 m-TACE 用于乏血供肝癌治療栓塞效果更為理想，有利于降低AFP及AFP-L3水平，提高患者生存率，且不增加不良反應(yīng)，安全可行。