阿魏酸鈉對塵肺病肺纖維化患者TGF-β/Smad信號通路的調(diào)節(jié)作用研究

廖圓月，鐘琪，曾璐

（贛州市人民醫(yī)院藥劑科，江西 贛州 341000）

塵肺病是長期吸入生產(chǎn)性粉塵引起的以肺通氣功能下降為臨床表現(xiàn)的呼吸系統(tǒng)疾病。隨著我國工業(yè)化進(jìn)展的推進(jìn)，塵肺病患者的發(fā)病率逐年升高，目前已占世界總發(fā)病例數(shù)的50%以上[1]。塵肺病患者預(yù)后不佳，最主要原因是不可逆性的肺纖維化造成肺組織延展性降低及通氣功能障礙[2]。有研究[3]報道，阿魏酸鈉片可改善塵肺病肺纖維化肺通氣功能?；诖?，本研究選取2017年8月至2020年9月本院收治的86例塵肺病肺纖維化患者作為研究對象，旨在探討阿魏酸鈉對塵肺病肺纖維化患者肺通氣功能及轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）/Smad 信號通路表達(dá)的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017 年8 月至2020 年9 月本院收治的86例塵肺病肺纖維化患者作為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為阿魏酸鈉組和常規(guī)治療組，各43例。阿魏酸鈉組男30例，女13例；年齡49～64歲，平均年齡（57.62±6.68）歲；塵肺病期：Ⅰ期14例，Ⅱ期25例，Ⅲ期4例。常規(guī)治療組男32例，女11例；年齡50～65歲，平均年齡（58.21±6.18）歲；塵肺病期：Ⅰ期16例，Ⅱ期24例，Ⅲ期3例。兩組患者性別、年齡、塵肺病期等臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。本研究通過本院倫理委員會審核批準(zhǔn)。診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考《塵肺病治療中國專家共識（2018 年版）》[3]制定的塵肺病肺纖維化相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合塵肺病肺纖維化診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡＞18 歲；對研究內(nèi)容知情并簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：有其他呼吸系統(tǒng)疾病者；有惡性腫瘤者；對本研究所用藥物過敏者；存在認(rèn)知及溝通障礙者；參加本研究中途非必要條件下服用與本疾病相關(guān)藥物者。

1.2 方法 常規(guī)治療組在給予常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予4%克矽平（北京制藥廠，生產(chǎn)批號：710730-42，規(guī)格：每支2 ml）噴霧吸入治療，每次10 ml，每次30 min，每周6次，連續(xù)治療6個月。阿魏酸鈉組在常規(guī)治療組基礎(chǔ)上給予阿魏酸鈉片（成都亨達(dá)藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20073115，規(guī)格：100 mg/片）口服治療，每次200 mg，每天3次，連續(xù)治療6個月。

1.3 觀察指標(biāo) ①臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)[4]：無任何臨床癥狀為0分；偶有塵肺相關(guān)癥狀且第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）＞80%為1分；塵肺相關(guān)癥狀常有發(fā)作，且FEV1在50%～80%為2分；臨床癥狀嚴(yán)重，徹夜難眠，且FEV1＜50%為3分；經(jīng)治療后，評分下降60%為顯效，下降30%～＜60%為有效，下降＜30%或增加為無效?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②于治療前及治療6個月后，抽取患者動脈血和靜脈血各3 ml，動脈血送至本院檢驗科，利用美國貝克曼庫爾特UniCel DxC 800 Synchron全自動生化儀進(jìn)行血?dú)夥治觯獨(dú)庵笜?biāo)包括動脈血二氧化碳分壓（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）、動脈血氧分壓（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）及動脈血氧飽和度（arterial oxygen saturation，SaO2）；靜脈血分離血清后，采用酶聯(lián)免疫吸附夾心法檢測TGF-β、Smad1、Smad3、Smad7水平，實驗嚴(yán)格參照說明書操作。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以“”表示，行t檢驗，計數(shù)資料以[n（%）]表示，行χ2檢驗，等級資料采用Z檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 阿魏酸鈉組治療總有效率為97.67%，高于對照組的88.37%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups[n(%)]

2.2 兩組治療前后血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較 治療前，兩組PaCO2、PaO2及SaO2比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療后，兩組PaCO2低于治療前，PaO2、SaO2均高于治療前，且阿魏酸鈉組PaCO2低于常規(guī)治療組，PaO2、SaO2均高于常規(guī)治療組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較（）Table 2 Comparison of blood gas indexes between the two groups before and after treatment()

表2 兩組治療前后血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較（）Table 2 Comparison of blood gas indexes between the two groups before and after treatment()

注：PaCO2，動脈血二氧化碳分壓；PaO2，動脈血氧分壓；SaO2，動脈血氧飽和度。與本組治療前比較，aP＜0.05

組別阿魏酸鈉組常規(guī)治療組t值P值治療后93.21±2.17a 89.74±3.46a 5.571 0.000例數(shù)43 43 PaCO2（mmHg）治療前43.72±3.28 43.97±2.92?0.373 0.709治療后33.65±2.59a 38.22±2.07a?9.059 0.000 PaO2（mmHg）治療前57.28±4.68 58.44±5.34?1.071 0.287治療后83.84±3.66a 72.93±4.18a 12.877 0.000 SaO2（%）治療前82.37±3.61 82.85±4.83?0.522 0.603

2.3 兩組治療前后血清中TGF-β/Smad信號通路蛋白表達(dá)比較 治療前，兩組血清TGF-β、Smad1、Smad3、Smad7 水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療后，兩組血清TGF-β、Smad1、Smad3、Smad7 水平均低于治療前，且阿魏酸鈉組低于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后血清中TGF-β/Smad信號通路蛋白表達(dá)比較（，μg/L）Table 3 Comparison of TGF-β/Smad signal pathway protein expression in serum between the two groups before and after treatment(,μg/L)

表3 兩組治療前后血清中TGF-β/Smad信號通路蛋白表達(dá)比較（，μg/L）Table 3 Comparison of TGF-β/Smad signal pathway protein expression in serum between the two groups before and after treatment(,μg/L)

注：TGF-β，轉(zhuǎn)化生長因子β。與本組治療前比較，aP＜0.05

組別阿魏酸鈉組常規(guī)治療組t值P值治療后0.38±0.08a 0.66±0.12a-12.731 0.000例數(shù)43 43 TGF-β治療前0.86±0.06 0.84±0.05 1.679 0.097治療后0.37±0.03a 0.56±0.09a?13.133 0.000 Smad1治療前0.65±0.08 0.67±0.09?1.089 0.279治療后0.29±0.03a 0.39±0.02a?18.187 0.000 Smad3治療前0.56±0.04 0.58±0.12?1.037 0.303治療后0.19±0.03a 0.31±0.04a?15.738 0.000 Smad7治療前1.27±0.09 1.29±0.14?0.788 0.433

3 討論

塵肺病屬于全身性、進(jìn)行性、不可逆的慢性疾病，臨床認(rèn)為其治療難度較大，因此，開展多種形式的新型治療研究十分必要。阿魏酸鈉是當(dāng)歸、川芎等多種中藥的有效成分，具有多重生物學(xué)作用，如保護(hù)神經(jīng)、心血管系統(tǒng)及抗纖維化，并可在治療腎病、肺動脈高壓和腦部疾病方面發(fā)揮重要作用[5-6]。有動物實驗研究顯示，阿魏酸鈉可有效抑制肺纖維化大鼠模型肺部組織I 型膠原纖維的表達(dá)，進(jìn)一步防止I型膠原沉積而導(dǎo)致形成纖維化程度的加重[7]。塵肺病肺纖維化是塵肺病進(jìn)展的主要原因，合理的控制或逆轉(zhuǎn)肺纖維化進(jìn)程是治療該病的關(guān)鍵[8]。本研究結(jié)果顯示，阿魏酸鈉組治療總有效率高于常規(guī)治療組（P＜0.05）。治療后，兩組PaCO2低于治療前，PaO2、SaO2均高于治療前，且阿魏酸鈉組PaCO2低于常規(guī)治療組，PaO2、SaO2均高于常規(guī)治療組（P＜0.05）。提示阿魏酸鈉治療塵肺病患者可增強(qiáng)肺通氣功能，改善缺氧狀態(tài)，與韓靜茵等[9]研究結(jié)果一致。

目前相關(guān)研究報道尚未完全明確塵肺病患者肺纖維化的致病機(jī)制，而現(xiàn)有的治療方法只能延緩病情發(fā)展，亟需探索新的治療肺纖維化的方法。隨著基因分子技術(shù)的進(jìn)步，有多條基因信號通路在患者肺纖維化形成和加劇中發(fā)揮重要作用，其中TGF-β/Smad 信號通路以其突出的重要性而受到關(guān)注[10]。Smad蛋白家族是目前發(fā)現(xiàn)TGF-β唯一的作用底物，有基礎(chǔ)研究[11]證實，多種中藥可通過降低TGF-β/Smad信號通路在肺纖維化大鼠肺組織中的表達(dá)，并可抑制Ⅰ型膠原纖維形成，逆轉(zhuǎn)肺組織結(jié)構(gòu)重構(gòu)。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)阿魏酸鈉長時間治療，兩組血清 TGF-β、Smad1、Smad3、Smad7 水平均低于治療前，且阿魏酸鈉組低于常規(guī)治療組（P＜0.05），說明阿魏酸鈉可有效抑制TGF-β/Smad 信號通路表達(dá)，切斷下游膠原纖維激活的關(guān)鍵信號，從而提高肺組織延展性，改善患者肺通氣功能[12]。

綜上所述，阿魏酸鈉治療塵肺病肺纖維化患者，可提高臨床療效，能通過抑制TGF-β/Smad信號通路表達(dá)，抑制塵肺病患者肺纖維化，從而改善肺通氣功能。