清瀉邪毒方灌腸配合抗生素治療肝硬化合并自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎患者的臨床意義

劉朝霞，林云華，張智

（南昌市第九醫(yī)院，江西 南昌 330000）

自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis，SBP）是肝硬化失代償期合并胸、腹水患者的常見并發(fā)癥，發(fā)病率高達(dá)10%～30%，若治療不及時(shí)，會(huì)增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。既往臨床中多采用抗生素治療細(xì)菌性腹腔感染，雖然能迅速發(fā)揮殺菌功效，控制疾病進(jìn)展，但隨著耐藥菌株的不斷增多，臨床應(yīng)用抗生素越來越困難[1]。研究[2]顯示，中藥灌腸能有效改善肝衰竭患者的癥狀及肝功能，降低血清內(nèi)毒素水平，降低肝細(xì)胞損傷，從而降低肝硬化患者的病死率。而清瀉邪毒方能夠調(diào)節(jié)炎癥因子的表達(dá)，減輕SBP 患者炎癥損傷[3]。本研究旨在探討清瀉邪毒方灌腸配合抗生素治療肝硬化合并SBP 患者的臨床療效及其對(duì)中醫(yī)癥候評(píng)分、肝功能指標(biāo)、炎癥指標(biāo)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取 2017 年 5 月至 2020 年 12 月于本院就診的82 例肝硬化合并SBP 患者作為研究對(duì)象，其中男 57 例，女 25 例；年齡 40～68 歲，平均（54.29±6.78）歲；病程6～15 個(gè)月，平均（9.92±1.87）個(gè)月。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各 41 例。觀察組男 28 例，女 13 例；年齡 42～68歲，平均（55.21±6.54）歲；病程 6～14 個(gè)月，平均（9.69±1.72）個(gè)月。對(duì)照組男29 例，女12 例；年齡40～67 歲，平均（53.89±6.63）歲；病程7～15 個(gè)月，平均（10.59±1.98）個(gè)月。兩組患者性別、年齡、病程等臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)符合《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》[1]中肝硬化合并SBP 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)符合《肝硬化腹水中醫(yī)診療專家共識(shí)意見》[4]中脾腎陽(yáng)虛證型的辨證標(biāo)準(zhǔn)，主證：腹大脹滿，形似蛙腹，朝寬暮急，神倦畏寒；次癥：面色蒼白，肢體浮腫，腰膝酸軟，腹中冷痛；舌脈：舌質(zhì)淡胖，或邊有齒痕，苔淡白，脈沉細(xì)無(wú)力；所有患者及家屬均對(duì)本研究知情同意，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重器質(zhì)性病變患者；合并嚴(yán)重心腦血管系統(tǒng)疾病；易產(chǎn)生藥物過敏反應(yīng)患者；哺乳期或妊娠期或預(yù)備期女性；不能配合本研究的患者。

1.2 方法 所有患者均給予保肝利尿，補(bǔ)充血漿、白蛋白，腸道菌群調(diào)節(jié)劑等常規(guī)內(nèi)科綜合治療。對(duì)照組在常規(guī)內(nèi)科綜合治療基礎(chǔ)上給予抗生素治療，采用注射用頭孢他啶（哈藥集團(tuán)制藥總廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H20059416）、注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（哈藥集團(tuán)制藥總廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H20044824）或注射用亞胺培南西司他丁鈉（山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20133239）治療，采集所有患者腹水，進(jìn)行培養(yǎng)，待藥敏回報(bào)后，根據(jù)藥敏結(jié)果確定患者抗生素用藥，靜脈給藥，每天2 次，連續(xù)給藥1周。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥清瀉邪毒方灌腸治療。中藥組方為生大黃20 g，虎杖、石菖蒲各15 g，枳實(shí)10 g，赤芍30 g，上述所有藥材用水煎煮制成300 ml 藥液，晾至30 ℃左右，取30 ml藥液用肛管插入肛門15 cm 進(jìn)行滴注灌腸，灌注完畢后，協(xié)助患者調(diào)整左側(cè)臥位，保證藥液在腸腔內(nèi)停留 30 min 以上，每天 1 次，治療 1 周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]及自制腹水癥狀、體質(zhì)量情況分級(jí)評(píng)價(jià)表對(duì)臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)：該評(píng)價(jià)表分為無(wú)癥狀、輕度、中度、重度，分值分別為0、1、2、3 分；療效評(píng)價(jià)指數(shù)=（治療前總評(píng)分-治療后總評(píng)分）/治療前總評(píng)分×100%。腹膜炎癥狀、體征顯著改善，腹水白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood cell count，WBC）＜0.3×109/L或腹水多形核白細(xì)胞（polymorphonuclear leucocyte，PMN）＜0.25×109/L，療效評(píng)價(jià)指數(shù)≥90%，為顯效；腹膜炎癥狀、體征均有改善，腹水WBC＜0.5×109/L 或PMN＜0.25×109/L，30%≤療效評(píng)價(jià)指數(shù)＜90%，為有效；腹膜炎癥狀、體征均無(wú)明顯變化，甚至病情加重，腹水WBC＞0.5×109/L 或PMN＞0.25×109/L，療效評(píng)價(jià)指數(shù)＜30%，為無(wú)效?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 中醫(yī)癥候評(píng)分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]依據(jù)分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn)制定中醫(yī)證候評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，將中醫(yī)證候分為無(wú)、輕、中、重4 個(gè)級(jí)別，分別計(jì)為0、1、2、3 分，評(píng)分越低表示臨床癥狀越輕，療效越好。

1.3.3 腹水炎癥、肝功能及血清學(xué)炎癥指標(biāo)檢測(cè)①血樣采集：所有患者均于早晨空腹采集靜脈血5 ml，經(jīng)離心沉淀，分離血清后放入-70℃的冰箱中保存，待檢。②腹水采集：患者側(cè)臥，局部麻醉后，在B 超觀察下進(jìn)行穿刺，當(dāng)顯示抵達(dá)腹水部位時(shí)抽取10 ml 腹水，待檢，按壓穿刺部位數(shù)分鐘后，使用無(wú)菌敷料覆蓋膠布固定。③腹水炎癥指標(biāo)檢測(cè)：采用AUTOBIO BC120 培養(yǎng)儀對(duì)腹水進(jìn)行培養(yǎng)，腹水 WBC、PMN 采用邁瑞 BC600PLUS 全自動(dòng)血液分析儀及其配套試劑檢測(cè)。④肝功能指標(biāo)檢測(cè)：采用日本日立公司7600 型全自動(dòng)生化分析儀全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ala-nine aminotransferase，ALT）、血清白蛋白（albumin，ALB）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）。⑤血清學(xué)炎癥指標(biāo)檢測(cè)：采用酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測(cè)血清中C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平，試劑盒均由上海森雄科技實(shí)業(yè)有限公司提供。

1.3.4 不良反應(yīng) 記錄并觀察兩組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布且方差齊的計(jì)量資料以“”表示，組間比較采用兩樣本獨(dú)立t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率為95.12%，顯著高于對(duì)照組的80.49%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]Table 1 Comparison of clinical effect between the two groups[n(%)]

2.2 兩組治療前后中醫(yī)癥候評(píng)分比較 治療前，兩組腹脹、神倦畏寒、面色蒼白、肢體浮腫中醫(yī)證候評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，兩組腹脹、神倦畏寒、面色蒼白、肢體浮腫中醫(yī)證候評(píng)分均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較（，分）Table 2 Comparison of TCM syndromes scores between the two groups before and after treatment(,scores)

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較（，分）Table 2 Comparison of TCM syndromes scores between the two groups before and after treatment(,scores)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05

組別觀察組（n=41）對(duì)照組（n=41）t值P值治療后0.59±0.11a 1.21±0.21a 16.746＜0.001腹脹治療前2.53±0.35 2.64±0.27 1.593 0.115治療后0.85±0.17a 1.11±0.23a 5.821＜0.001神倦畏寒治療前2.43±0.26 2.52±0.34 1.346 0.182治療后0.54±0.10a 1.01±0.25a 11.177＜0.001面色蒼白治療前2.92±0.31 2.95±0.39 0.386 0.701治療后0.57±0.09a 1.04±0.13a 19.034＜0.001肢體浮腫治療前2.57±0.21 2.60±0.29 1.427 0.887

2.3 兩組治療前后腹水檢測(cè)指標(biāo)比較 治療前，兩組腹水WBC、PMN 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，兩組腹水WBC、PMN 均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后腹水檢測(cè)指標(biāo)比較（，106/L）Table 3 Comparison of ascites indexes between the two groups before and after treatment(,106/L)

表3 兩組治療前后腹水檢測(cè)指標(biāo)比較（，106/L）Table 3 Comparison of ascites indexes between the two groups before and after treatment(,106/L)

注：WBC，白細(xì)胞計(jì)數(shù)；PMN，多形核白細(xì)胞。與本組治療前比較，aP＜0.05

組別觀察組（n=41）對(duì)照組（n=41）t值P值WBC PMN治療后245.14±28.18a 312.01±32.35a 9.980＜0.001治療前924.53±97.25 925.74±97.17 0.056 0.955治療后343.35±36.10a 419.31±47.23a 8.182＜0.001治療前587.03±59.12 586.72±59.34 0.024 0.981

2.4 兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較 治療前，兩組TBIL、ALT、ALB、AST 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，兩組TBIL、ALT、AST 水平均低于治療前，ALB 水平高于治療前，且觀察組TBIL、ALT、AST 水平均低于對(duì)照組，ALB 水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較（）Table 4 Comparison of liver function indexes between the two groups before and after treatment()

表4 兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較（）Table 4 Comparison of liver function indexes between the two groups before and after treatment()

注：TBIL，總膽紅素；ALT，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；ALB，血清白蛋白；AST，天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶。與本組治療前比較，aP＜0.05

組別觀察組（n=41）對(duì)照組（n=41）t值P值TBIL（μmol/L）治療前146.53±17.25 147.74±17.17 0.318 0.751治療后52.35±7.10a 65.31±7.23a 8.189＜0.001 ALT（U/L）治療前186.03±19.12 187.12±19.34 0.257 0.798治療后66.14±7.18a 80.01±8.35a 8.065＜0.001 ALB（g/L）治療前29.57±4.21 30.02±3.89 0.502 0.616治療后38.27±4.57a 35.44±4.49a 2.828 0.006 AST（U/L）治療前178.75±18.07 180.71±18.23 0.489 0.626治療后70.85±9.89a 98.84±10.21a 12.608＜0.001

2.5 兩組治療前后血清學(xué)炎癥指標(biāo)比較 治療前，兩組IL-6、CRP、PCT 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，兩組IL-6、CRP、PCT水平均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組治療前后血清學(xué)炎癥指標(biāo)比較（）Table 5 Comparison of serological inflammatory indexes between the two groups before and after treatment()

表5 兩組治療前后血清學(xué)炎癥指標(biāo)比較（）Table 5 Comparison of serological inflammatory indexes between the two groups before and after treatment()

注：IL-6，白細(xì)胞介素-6；CRP，C反應(yīng)蛋白；PCT，降鈣素原。與本組治療前比較，aP＜0.05

組別觀察組（n=41）對(duì)照組（n=41）t值P值治療后1.15±0.19a 1.84±0.21a 15.601＜0.001 IL-6（ng/L）治療前85.31±10.25 86.74±10.17 0.634 0.528治療后26.35±4.10a 37.31±4.23a 11.913＜0.001 CRP（mg/L）治療前50.05±7.79 49.91±7.82 0.081 0.936治療后13.85±2.89a 21.84±2.81a 12.692＜0.001 PCT（μg/L）治療前4.33±0.79 4.31±0.82 0.059 0.953

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，對(duì)照組出現(xiàn)消化道出血1例，停止用藥后恢復(fù)正常，組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

SBP大多是在肝硬化失代償期并有腹水的基礎(chǔ)上發(fā)生的[6]。傳統(tǒng)中醫(yī)理論認(rèn)為，腹水主要病機(jī)為肝失疏泄，脾失健運(yùn)，腎失氣化，臨床常用疏肝理氣、失疏泄，脾失健運(yùn)，腎失氣化，臨床常用疏肝理氣、調(diào)補(bǔ)肝腎、利水消腫的藥物對(duì)癥治療，而肝硬化合并SBP應(yīng)輔以清熱解毒藥物因勢(shì)利導(dǎo)[7]。中藥灌腸法可有效抑制腸源性內(nèi)毒素的生成，避免肝臟再次感染，同時(shí)可解決部分患者內(nèi)服給藥困難的問題[8]。本研究根據(jù)“截?cái)嗯まD(zhuǎn)”和“毒損肝絡(luò)”觀點(diǎn)，采用清瀉邪毒方配合抗生素治療肝硬化合并SBP患者，方中包含赤芍、生大黃、虎杖、石菖蒲、枳實(shí)。赤芍有清熱涼血、散瘀止痛之功效，常用于治療熱入營(yíng)血、溫毒發(fā)斑、癥瘕腹痛等；生大黃有瀉下攻積，清熱瀉火，涼血解毒，逐瘀通經(jīng)，利濕退黃等功效，常用于治療實(shí)熱積滯便秘、水腫脹滿等；虎杖具有利濕退黃、清熱解毒、散瘀止痛等功效，常用于治療濕熱黃疸、風(fēng)濕痹痛、癰腫瘡毒等；石菖蒲具有開竅豁痰、醒神益智、化濕開胃等功效，常用于治療神昏癲癇、脘痞不饑、噤口下痢等；枳實(shí)具有破氣消積、化痰散痞等功效，常用于治療積滯內(nèi)停、痞滿脹痛等[9]；諸藥配伍，共奏清熱瀉濁、利水消腫、利濕退黃之功效。本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床治療總有效率明顯高于對(duì)照組，中醫(yī)癥候評(píng)分低于對(duì)照組，腹水 WBC、PMN 數(shù)量均低于對(duì)照組，TBIL、ALT、AST水平均低于對(duì)照組，ALB水平高于對(duì)照組（P＜0.05）。表明清瀉邪毒方配合抗生素治療肝硬化合并SBP 可緩解腹膜炎癥，減輕患者中醫(yī)癥候，改善肝功能。

IL-6 不僅能刺激肝細(xì)胞合成急性期蛋白，參與炎癥反應(yīng)，還能誘導(dǎo)肝細(xì)胞毒性細(xì)胞生成多種細(xì)胞因子，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)異常增加，進(jìn)而形成肝纖維化和肝硬化[10]。有研究[11]報(bào)道，PCT 是由細(xì)菌內(nèi)毒素、IL-6等因素作用于機(jī)體的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞或特殊細(xì)胞而產(chǎn)生，血液中的PCT能反映機(jī)體炎癥激活程度；CRP 是由肝臟合成的急性蛋白，機(jī)體受到感染或組織受損時(shí)，多種促炎癥細(xì)胞因子會(huì)刺激肝細(xì)胞，促進(jìn)CRP 合成和分泌，使血清中CRP 含量顯著升高，因此CRP含量能反映機(jī)體炎癥反應(yīng)程度。既往研究[12]報(bào)道，肝硬化并發(fā)SBP 患者血清CRP、PCT、IL-6 較高。本研究結(jié)果表明，治療后，觀察組血清CRP、PCT和IL-6水平均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。提示清瀉邪毒方配合抗生素可有效改善治療肝硬化合并SBP 患者，可減輕肝細(xì)胞炎癥損傷，緩解病情。

綜上所述，清瀉邪毒方配合抗生素治療肝硬化合并SBP 患者，可有效緩解炎癥反應(yīng)，抑制PCT 的生成，改善患者免疫微環(huán)境，修復(fù)受損肝細(xì)胞，顯著改善患者中醫(yī)證候，且安全性較高，值得臨床進(jìn)推廣應(yīng)用。