兒童髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體相關(guān)疾病臨床分型及治療進(jìn)展

劉娜，劉曉鳴

髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(MOG)抗體引起的CNS脫髓鞘疾病(ADS)是近年來神經(jīng)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)，認(rèn)為MOG抗體引起的ADS是不同于多發(fā)性硬化(MS)和視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(NMOSD)的獨(dú)立疾病譜，具有獨(dú)特的病理學(xué)改變，建議使用術(shù)語(yǔ)MOG抗體相關(guān)性疾病(MOGAD)來描述[1]。MOGAD譜系一直在不斷擴(kuò)展中，在兒科患者中尤為顯著，典型臨床表型包括急性播散性腦脊髓炎(ADEM)、視神經(jīng)炎(ON)和/或橫貫性脊髓炎(TM)，復(fù)發(fā)表型包括ADEM后一或多次發(fā)作的ON(ADEM-ON)，多相播散性腦脊髓炎(MDEM)或復(fù)發(fā)性視神經(jīng)炎(RON)，還有少見的腦炎樣表型、白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良樣表型以及其他不可分類的表型，增加了其異質(zhì)性[2]。目前尚無用于治療小兒MOGAD的循證治療方案，當(dāng)前方案多源自其他CNS脫髓鞘疾病，且大多是針對(duì)特定中心的[3]。因此，本文重點(diǎn)就兒童MOGAD的臨床分型及治療進(jìn)展進(jìn)行綜述如下。

1 致病機(jī)制

MOG是Ig超家族的糖蛋白，代表髓鞘的次要成分(0.05%)，但它是少突膠質(zhì)細(xì)胞成熟的重要表面標(biāo)志物，因?yàn)樗谋磉_(dá)與髓鞘形成過程平行[4]。盡管對(duì)MOG抗體與ADS進(jìn)行了多年的研究，但其致病機(jī)制仍不明確。

嚙齒類動(dòng)物模型研究[5]顯示，MOG特異性B和T細(xì)胞受體的轉(zhuǎn)基因小鼠會(huì)自發(fā)發(fā)展ON和自身免疫性腦脊髓炎(AE)；在轉(zhuǎn)基因MOG-IgG小鼠模型中觀察到類似ADEM的廣泛靜脈血管周圍浸潤(rùn)和脫髓鞘[6]；此外，還發(fā)現(xiàn)MOG抗體可以引起單核細(xì)胞向大腦的浸潤(rùn)增加，IL-6、補(bǔ)體C5介導(dǎo)的神經(jīng)損傷也在MOGAD疾病活動(dòng)中的關(guān)鍵作用[7]。人體病理學(xué)研究[8]表明，MOGAD患兒CD4+T浸潤(rùn)占優(yōu)勢(shì)，反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞增生，水通道蛋白4(AQP4)表達(dá)增加，并且皮質(zhì)髓質(zhì)交界區(qū)和白質(zhì)區(qū)域的脫髓鞘較為多見。

2 臨床表型及分類

僅從臨床癥狀上,MOGAD可呈現(xiàn)ADEM、AQP4-IgG陰性NMOSD或非典型MS樣表現(xiàn),又可以為局限性的ON或TM(圖1)。病程分單相型和復(fù)發(fā)型。

圖1 MOGAD表型以及與其他ADS在臨床表現(xiàn)方面的關(guān)系示意圖[1]

2.1 典型臨床表型 研究[9]數(shù)據(jù)顯示，兒童MOGAD起病時(shí)常見的臨床表型為ADEM(46%)、ON(30%)、TM(11%)和AQP4-IgG陰性的NMOSD(4%)，這些共同構(gòu)成了兒科MOGAD所有表型的90%以上。且ADEM在年幼兒中常見，ON和/或TM在年長(zhǎng)兒更為常見，這種雙峰分布的界點(diǎn)大概在九歲左右[10]。

2.1.1 ADEM表型 ADEM是小兒MOGAD最常見的臨床表型。與沒有MOG抗體的患兒相比，MOG-ADEM患兒CSF白細(xì)胞偏高，更易發(fā)生脊髓受累，伴有癲癇的風(fēng)險(xiǎn)也偏高，但出現(xiàn)情緒或行為問題的頻率要低[11]。盡管MOG-ADEM多呈單相病程，通常以運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)為基礎(chǔ)，長(zhǎng)期預(yù)后良好，但仍存在復(fù)發(fā)及遺留長(zhǎng)期認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)[12]。

2.1.2 ON表型 MOG-ON患兒主要是13～18歲的青少年。與AQP4-ON以及MS-ON患兒相比，MOG-ON發(fā)病時(shí)視力損傷程度相當(dāng)，最低視力(VA)小于0.1，但其功能性視覺恢復(fù)良好，明顯優(yōu)于AQP4-ON，與MS-ON相當(dāng)[13]。MOG-ON患兒多見雙側(cè)視神經(jīng)受累，尤其是視神經(jīng)前段，常有視盤水腫(60%～90%)，而MS-ON多為單側(cè)病變，AQP4-ON患兒更易發(fā)生視交叉和視束受累[14]。MOG-ON還具有復(fù)發(fā)率高、復(fù)發(fā)周期短的特點(diǎn)，其復(fù)發(fā)的臨床表型將在以下文中更詳細(xì)地闡述。

2.1.3 TM表型 孤立性的 MOG-TM僅覆蓋了小兒MOGAD的一小部分，關(guān)于這種罕見表型的文獻(xiàn)報(bào)道也很少，尚沒有針對(duì)有和無MOG抗體TM患兒的研究比較。但對(duì)包含成人和兒童的MOG-TM(TM作為孤立性或者多灶性疾病表現(xiàn)的一部分)患者回顧性研究發(fā)現(xiàn)，MOG-TM通常會(huì)在發(fā)作時(shí)引起嚴(yán)重的損害，包括運(yùn)動(dòng)、感覺和尿便障礙[15]。與MS患者相比，MOG-TM通?；加虚L(zhǎng)節(jié)段的TM，此外圓錐體受累可將MOG-TM與AQP4-IgG陽(yáng)性患者區(qū)分開[16]。盡管患者運(yùn)動(dòng)恢復(fù)良好，但存在潛在的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，并且殘留部分尿便功能障礙也是常見且重要的特征[15]。

2.1.4 NMOSD樣表型 AQP4-IgG陽(yáng)性NMOSD(AQP4-NMOSD)在兒科患者中很少見，但MOG-NMOSD樣表型相對(duì)常見[17]。兒童MOG-NMOSD樣表型典型特征是同時(shí)具有ON和TM，而AQP4-IgG陽(yáng)性NMOSD患兒不會(huì)同時(shí)出現(xiàn)[18]。伴有腦干受累的最后區(qū)綜合征(APS)是AQP4-NMOSD的典型特征，在成年MOG-NMOSD樣表型中也有可能出現(xiàn)，但在兒童MOG-NMOSD樣表型中非常罕見[18]。這兩種抗體相關(guān)疾病的臨床差異歸因于其不同免疫機(jī)制，AQP4抗體靶向星形膠質(zhì)細(xì)胞，而MOG抗體靶向少突膠質(zhì)細(xì)胞[19]。

2.2 復(fù)發(fā)表型 近期隨訪時(shí)間較長(zhǎng)的研究[20]表明，一部分MOG抗體陽(yáng)性患兒可出現(xiàn)多相病程，與轉(zhuǎn)換為血清陰性狀態(tài)的患兒相比，血清持續(xù)陽(yáng)性的患兒復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高(38%vs.13%),此外，大年齡組患兒也更易出現(xiàn)復(fù)發(fā)。近期歐洲兒科合作共識(shí)小組[3]將MOGAD的復(fù)發(fā)進(jìn)行明確定義：出現(xiàn)新的臨床發(fā)作并伴有放射學(xué)證據(jù)(取決于MOGAD的亞型)，在上一次急性發(fā)作后至少1個(gè)月后出現(xiàn)(ADEM患者中超過3個(gè)月)。

2.2.1 MDEM表型 ADEM通常是單相的，但也存在復(fù)發(fā)可能性，其復(fù)發(fā)形式稱為MDEM，幾乎所有MDEM患兒都是MOG抗體相關(guān)的[11]。重要的是，在急性期(3個(gè)月)內(nèi)出現(xiàn)新的癥狀要認(rèn)識(shí)到是“發(fā)作”的可能性，并不是真正的復(fù)發(fā)。

2.2.2 ADEM-ON表型 ADEM-ON表型指最初有ADEM表現(xiàn)的兒童亞組，在急性期(3個(gè)月)后繼續(xù)出現(xiàn)脫髓鞘發(fā)作，并僅限于視神經(jīng)[21]。像 MDEM表型一樣，ADEM-ON表型罕見，且大多數(shù)為MOG抗體陽(yáng)性[22]。ADEM-ON患兒臨床異質(zhì)性較大，復(fù)發(fā)次數(shù)及復(fù)發(fā)間隔時(shí)間跨度較大，其視覺殘留缺陷與復(fù)發(fā)次數(shù)無關(guān)[22]。

2.2.3 RON表型 RON是成年人MOGAD最常見的復(fù)發(fā)表型。但在兒童期，ON復(fù)發(fā)的最終診斷可能是ADEM-ON表型，復(fù)發(fā)的NMOSD樣表型或RON表型[14]。研究[23]證實(shí)，MOG陽(yáng)性較MOG陰性的ON患兒復(fù)發(fā)率高。與其他復(fù)發(fā)性MOGAD患兒相比，RON患兒復(fù)發(fā)次數(shù)相似，但首次復(fù)發(fā)的時(shí)間略長(zhǎng)，并且往往有較好的預(yù)后[21]。

2.2.4 復(fù)發(fā)NMOSD樣表型 發(fā)作時(shí)表現(xiàn)出NMOSD樣表型的患兒在疾病過程中可能會(huì)進(jìn)一步復(fù)發(fā)，主要是ON或同時(shí)ON和TM[21]。此外，最初表現(xiàn)為孤立ON或TM的患兒可能在隨后的復(fù)發(fā)中轉(zhuǎn)化為復(fù)發(fā)NMOSD樣表型[18]。最后，一些ADEM的患兒由于進(jìn)一步復(fù)發(fā)，同時(shí)出現(xiàn)ON和TM，或者ON和TM的連續(xù)復(fù)發(fā)，也可轉(zhuǎn)化為該表型[21]。來自NMOSD的兒童隊(duì)列研究[18]發(fā)現(xiàn)，僅一半MOG陽(yáng)性的患兒復(fù)發(fā)，而AQP4陽(yáng)性的患兒為100%。

2.3 新發(fā)現(xiàn)和無法分類的表型 由于在這一領(lǐng)域的不斷研究，MOG抗體新的表現(xiàn)形式不斷被發(fā)現(xiàn)，從而擴(kuò)大了MOGAD的疾病譜。這些疾病表現(xiàn)總體上很少見，主要包括(復(fù)發(fā)性)腦炎型，腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良型、與其他自身抗體并存的重疊綜合征和無法分類的臨床表型。腦炎型患兒通常會(huì)出現(xiàn)癲癇發(fā)作，引起皮質(zhì)受累，同時(shí)或隨后具有脫髓鞘的臨床和/或放射學(xué)特征[24-25]。腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良型更易出現(xiàn)的小年齡組的患兒中，并且腦部受累也更顯著[26]。重疊綜合征主要在抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎患兒中，與MOG抗體陰性的抗NMDAR腦炎相比，其復(fù)發(fā)率更高[27]。此外，還存在一些無法分類的臨床表型，突顯了對(duì)更新的MOGAD術(shù)語(yǔ)的需求。

3 治療

兒童MOGAD同其他ADS相比，具有自身的臨床特征和生物學(xué)差異，表明它是獨(dú)立的疾病譜系，應(yīng)區(qū)別對(duì)待。迄今為止，國(guó)內(nèi)尚無用于治療小兒MOGAD的正式臨床指南，而當(dāng)前的治療策略在很大程度上是針對(duì)特定中心的，或者借助其他自身免疫性疾病的經(jīng)驗(yàn)，甚至參考成人的共識(shí)。下文將針對(duì)當(dāng)前兒科MOGAD中的急性和維持性治療文獻(xiàn)進(jìn)行概述。

3.1 急性期治療 盡管急性期治療似乎對(duì)MOGAD的病程無影響，但急性期的有效治療是必須的，為了避免長(zhǎng)期殘留癥狀[26]。急性治療方案包括靜脈注射甲潑尼龍(IVMP)，有或沒有口服潑尼松過度，靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)和血漿置換(PLEX)[26]。

3.1.1 IVMP治療 大多數(shù)小兒MOGAD在急性發(fā)作(首次發(fā)作或復(fù)發(fā))時(shí)均接受了治療大劑量IVMP，一般給予20～30 mg/(kg·d)(最大1 g/d)，持續(xù)3～5 d[3]。在IVMP之后，是否口服糖皮質(zhì)激素維持存在分歧，因?yàn)槠漕A(yù)防復(fù)發(fā)的有效性仍然不確定[28]。如果選擇口服潑尼松來維持急性治療的益處，推薦起始劑量為1～2 mg/(kg·d)，最大劑量為60 mg/d，持續(xù)1～4周，然后逐漸減少至0.5 mg/(kg·d)或更少，以避免不良反應(yīng)[3]。當(dāng)潑尼松劑量<0.5 mg/(kg·d)和停藥后，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)臨床癥狀，因?yàn)樵诖似陂g已有頻繁復(fù)發(fā)的報(bào)道[14]。IVMP對(duì)一些患者無效或者反應(yīng)不足，通過IVIG或PLEX進(jìn)行升級(jí)治療是必要的。

3.1.2 IVIG治療 大劑量IVIG的免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用劑量解釋了IVIG在各種炎性疾病中的廣泛應(yīng)用?？傮w而言，IVIG不良反應(yīng)小，并在小兒患者中也普遍耐受[26]。如果患兒IVMP使用3 d后仍無反應(yīng)，或5 d后患者殘留癥狀無明顯改善，應(yīng)使用IVIG升級(jí)治療，1～5 d的總劑量為1～2 g/kg[不超過1 g/(kg·d)]，大多數(shù)建議5 d[26]。

3.1.3 PLEX治療 PLEX的治療目標(biāo)是降低致病因子的循環(huán)水平以阻止疾病進(jìn)展，是MOGAD急性期治療中的既定升級(jí)治療[26]。在患有嚴(yán)重疾病負(fù)擔(dān)(即ON導(dǎo)致失明和TM導(dǎo)致截癱)的患者中，一般建議最多使用5個(gè)周期的PLEX[29]。沒有數(shù)據(jù)可以比較急性期IVIG和PLEX的治療反應(yīng)。但是，與PLEX相比，IVIG具有更少的不良反應(yīng)，并且給藥更容易，這就是為什么IVMP緊隨其后是IVIG的原因。另一方面，如果在給予IVIG后考慮使用PLEX，則應(yīng)明確IVIG的治療無效，否則PLEX意味著放棄IVIG治療效果；PLEX在IVIG治療之前的優(yōu)勢(shì)在于，如果治療反應(yīng)不足，IVIG可以在PLEX治療后無潛伏期地給予[3]。

3.2 維持治療 目前用于兒童復(fù)發(fā)型MOGAD的維持治療包括多種免疫抑制劑，如硫唑嘌呤(AZA)、嗎替麥考吩酯(MMF)、利妥昔單抗(RTX)、IVIG和糖皮質(zhì)激素維持等。

3.2.1 維持期治療開始時(shí)機(jī) 由于每次復(fù)發(fā)都有潛在的累積作用，導(dǎo)致長(zhǎng)期預(yù)后不良，因此一般在首次復(fù)發(fā)時(shí)考慮維持治療[30]。在第一次復(fù)發(fā)之后開始維持治療也有以下例外情況：(1)初次急性發(fā)作期恢復(fù)差的患者(主要是TM或ON患者)；新的疾病活動(dòng)可能會(huì)造成癱瘓或者失明等災(zāi)難性的后果，因此在急性期恢復(fù)不佳時(shí)即可開始維持治療，以防止復(fù)發(fā)[3]。(2)初次發(fā)作與首次復(fù)發(fā)之間間隔較長(zhǎng)的患者(>18個(gè)月)，以及在急性治療后具有良好的康復(fù)患者。有報(bào)道[21]稱，即使沒有維持治療，部分MOGAD復(fù)發(fā)患者也具有長(zhǎng)期穩(wěn)定的病程，直到下次復(fù)發(fā)為止，因此在這些患者是否使用維持治療應(yīng)當(dāng)加以權(quán)衡。

3.2.2 維持治療方案選擇 AZA通過抑制淋巴細(xì)胞分化起到抗增殖作用，兒童推薦劑量為2～3 mg/(kg·d)，口服給藥，需要3～6個(gè)月才能完全起效[31]。MMF抑制從頭鳥苷核苷酸合成對(duì)B和T淋巴細(xì)胞具有選擇性的抗增殖作用，兒童推薦劑量為650 mg/(m2·d)，口服給藥，也需3～6個(gè)月完全起效[32]。高劑量IVIG常用于急性治療方法，而每月應(yīng)用也可作為復(fù)發(fā)的維持治療[21]。RTX定向?qū)谷薆細(xì)胞表達(dá)的CD20分子，損傷體液免疫，兒童推薦給藥方案包括誘導(dǎo)治療和鞏固治療，誘導(dǎo)治療方法為375 mg/(m2·次)，靜脈給藥，每周1次，給藥2～4周；鞏固治療一般每6個(gè)月給藥一次，或者根據(jù)對(duì)CD19+B細(xì)胞的結(jié)果(第3、4和5個(gè)月檢測(cè))進(jìn)行給藥，如果B細(xì)胞較早出現(xiàn)(≥10×106個(gè)細(xì)胞/升)，則應(yīng)縮短重新給藥時(shí)間，劑量也是375 mg/(m2·次)[3,33]。糖皮質(zhì)激素維持治療具有免疫抑制和多種抗炎作用，可減少M(fèi)OGAD復(fù)發(fā)，但也可能導(dǎo)致多種不良反應(yīng)(可能是永久性的)，因此糖皮質(zhì)激素的用法、用量和持續(xù)時(shí)間仍存在爭(zhēng)議[14]。一般推薦在AZA或MMF進(jìn)行維持治療時(shí)應(yīng)附加治療，口服小劑量潑尼松(每天或隔天1次)，或每月以IVMP脈沖形式應(yīng)用，應(yīng)用3～6個(gè)月，以彌合AZA或MMF的起效潛伏期[34]。開始維持治療時(shí)，應(yīng)根據(jù)藥物不良反應(yīng)和患者的喜好(口服或靜脈給藥)選擇以上治療方式。

3.2.3 維持治療升級(jí) 為了防止MOGAD進(jìn)一步復(fù)發(fā)引起的殘障累積，如果維持治療失敗，須考慮升級(jí)治療，逐步升級(jí)治療主要為RTX和IVIG合并，最終添加口服糖皮質(zhì)激素[3]。但對(duì)每個(gè)復(fù)發(fā)MOGAD患兒應(yīng)進(jìn)行單獨(dú)的權(quán)衡，需考慮年齡、表型、癥狀的嚴(yán)重程度、臨床病程、治療史以及患者的依從性等因素。

3.2.4 維持治療停止時(shí)機(jī) 一般而言，建議在疾病穩(wěn)定兩年且無復(fù)發(fā)情況下逐漸降低治療等級(jí)直至停止[3]。疾病穩(wěn)定與否需進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)估程序，涉及視覺、運(yùn)動(dòng)、自主神經(jīng)和認(rèn)知等多個(gè)領(lǐng)域[3]。如果患兒在維持治療病情穩(wěn)定后停藥而遭受復(fù)發(fā)，維持治療應(yīng)再次重新開始；由于個(gè)人原因，例如維持治療有明顯的不良反應(yīng)，可以適當(dāng)更早停止維持治療；此外，如果先前的病程復(fù)發(fā)頻率高且預(yù)后較差，則應(yīng)考慮適當(dāng)延長(zhǎng)當(dāng)前的維持治療[3]。

3.3 新藥臨床試驗(yàn) 其他單抗生物制劑：包括托珠單抗(Tocilizumab)、依庫(kù)珠單抗(Eculizumab)、奧法木單抗(Ofatumumab)以及那他珠單抗(Natalizumab)等。研究[35]顯示，托珠單抗作為一種針對(duì)IL-6受體的人源化抗體，成功使數(shù)例多種免疫抑制劑治療失敗的MOGAD病情得到控制。既往臨床試驗(yàn)[36]已證明補(bǔ)體C5抑制劑依庫(kù)珠單抗可成功用于治療AQP4-IgG陽(yáng)性的NMOSD患者，成為首批用于NMOSD的藥物；該研究顯示補(bǔ)體C5也參與MOGAD的致病機(jī)制，因此依庫(kù)珠單抗亦有望應(yīng)成為MOGAD治療的候選藥物。奧法木單抗是一種完全人源化的抗CD20單克隆抗體，與RTX相比，其與CD20結(jié)合的親和力更高，可清除在細(xì)胞表面表達(dá)CD20陽(yáng)性的B淋巴細(xì)胞。有個(gè)案[29]報(bào)道其能夠減少M(fèi)OGAD的復(fù)發(fā)，但其確切的療效尚處于臨床研究階段。那他珠單抗作為一種人源化IgG4單克隆抗體，靶向作用于T細(xì)胞，與α4β1-整聯(lián)蛋白結(jié)合并阻斷其與血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子1(VCAM-1)的結(jié)合，進(jìn)而阻止外周林巴細(xì)胞向CNS的遷移，從而防止急性脫髓鞘復(fù)發(fā)，目前已被用于MS的二線治療。但目前研究[21]顯示其對(duì)MOGAD患者無效，甚至使病情惡化，不推薦使用。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，MOGAD目前致病機(jī)制尚不明確，患兒臨床表型復(fù)雜，具有年齡依賴性，在隨訪期間表型可能會(huì)發(fā)生變化，呈現(xiàn)流動(dòng)的疾病譜。多數(shù)呈單向型病程，預(yù)后良好，但少部分會(huì)出現(xiàn)一次或者多次復(fù)發(fā)，遺留不同程度的后遺癥。目前治療方案包括急性期治療和復(fù)發(fā)維持治療，但方案主要基于回顧性和觀察性研究以及專家共識(shí)。未來需要研發(fā)新的生物標(biāo)志物和通過新興的成像技術(shù)來更好地了解這種疾病的病理生理學(xué)。并且對(duì)MOGAD患兒進(jìn)行前瞻性研究及建立標(biāo)準(zhǔn)化的評(píng)估程序，以便為每種表型找到最佳治療時(shí)機(jī)和最有效的治療方案。