抗α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸受體腦炎2例

高煜，王向波，孫靜坤，朱世強

抗α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸受體(AMPAR)腦炎是抗神經(jīng)元細(xì)胞表面抗原的自身免疫性腦炎亞型，2009年由Lai等[1]首次報道?？笰MPAR腦炎臨床罕見，2015年吳慧等[2]報道了我國首例抗AMPAR腦炎，此后有少數(shù)個例報道，該病的臨床癥狀譜在不斷擴展?，F(xiàn)對北京豐臺右安門醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的2例臨床表現(xiàn)各具特點的抗AMPAR腦炎報道如下。

1 病例

1.1 例1 男，55歲，因“記憶力減退9 d，行為異常4 d，發(fā)作性四肢抽搐2 d”于2019年4月21日入院?；颊呷朐呵? d出現(xiàn)近期記憶力減退，不能辨認(rèn)同事的身份，不能辨別地點、方向，不能完成熟悉的工作。入院前4 d出現(xiàn)雙手無目的緩慢揮動，拉扯衣物，反應(yīng)遲鈍，答非所問。入院前2 d出現(xiàn)睡眠增多，發(fā)作性意識喪失，四肢抽搐，雙手強握，雙下肢伸直，持續(xù)1 min后自行緩解，共發(fā)作2次。既往體健。入院查體：嗜睡，呼之可應(yīng)，記憶力、定向力、計算力、理解力減退，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對光反射靈敏，眼球運動檢查欠合作，雙側(cè)額紋對稱，鼻唇溝對稱，伸舌居中，四肢肌張力正常，肌力Ⅴ級，腱反射正常，雙側(cè)Babinski征(-)，深淺感覺、共濟運動檢查不合作，腦膜刺激征(-)。輔助檢查：血常規(guī)、生化、凝血功能正常。甲狀腺功能：三碘甲狀腺原氨酸0.93 ng/ml，甲狀腺素4.4 μg/dl，甲狀腺球蛋白抗體179.1 IU/ml，甲狀腺微?？贵w125.1 IU/ml?？购丝贵w譜陰性。腫瘤標(biāo)志物正常。重癥肌無力相關(guān)抗體乙酰膽堿受體(AchR)抗體、Ryanodine受體(RyR)抗體陽性。腰穿初壓140 mmH2O(1 mmH2O=0.0098 kPa)，CSF無色透明，蛋白定性陰性，白細(xì)胞8×106/L，蛋白0.4 g/L，糖6.42 mmol/L，氯125.8 mmol/L，涂片陰性。自身免疫性腦炎相關(guān)抗體檢測：血清抗AMPA2R抗體陽性(1∶32)，CSF抗AMPA2R抗體陽性(1∶100)，抗AMPA1、NMDAR、GABABR、LGI1、Caspr2抗體陰性。血清及CSF Hu、Ri、Yo、CV2、Ma2、Amphiphysin抗體陰性。CSF病原學(xué)基因檢測陰性。頭顱MRI示雙側(cè)海馬及顳葉內(nèi)側(cè)異常信號，T2WI、Flair高信號，未見明顯強化(圖1)。EEG示廣泛中度異常。肺CT、胸腺CT、腹部超聲未見異常。全身PET-CT示雙側(cè)額葉頂葉葡萄糖代謝輕中度減低，前縱隔斑點狀組織影，代謝未見增高，考慮良性病變。診斷：抗AMPA2R腦炎。給予甲潑尼龍琥珀酸鈉500 mg/d×5 d，序貫減量，聯(lián)合丙種球蛋白0.4 g/(kg·d)×5 d免疫調(diào)節(jié)，丙戊酸鈉抗癲癇治療?；颊呱裰局饾u轉(zhuǎn)清，癲癇未再發(fā)作，但認(rèn)知功能改善不明顯，復(fù)查腰穿，CSF抗AMPA2R抗體轉(zhuǎn)為弱陽性(1∶10)，加用馬替麥考酚酯0.25 g，2次/d。住院治療35 d，患者神清，對答切題，定向力、理解力正常，仍有近期記憶力減退，MMSE評分26分，好轉(zhuǎn)出院，院外繼續(xù)口服馬替麥考酚酯、丙戊酸鈉，醋酸潑尼松55 mg/d，每周減量5 mg。出院后隨訪1年無復(fù)發(fā)，復(fù)查EEG示廣泛輕度異常。

圖1 例1患者頭顱MRI示雙側(cè)海馬及顳葉內(nèi)側(cè)異常信號，T2WI高信號(A)，F(xiàn)lair高信號(B)

1.2 例2 女，46歲，因“言語不利8 d，左側(cè)肢體無力伴抽搐1 d”于2020年2月23日入院。患者入院前8 d出現(xiàn)言語不利，表現(xiàn)為口齒不清，找詞困難，不能完全理解他人講話。入院前1 d出現(xiàn)左側(cè)肢體無力，行走拖拉，間斷左下肢僵直抽搐，不伴意識喪失，無舌咬傷、小便失禁等癥狀，每次持續(xù)約2 min，發(fā)作十余次。既往體健。入院查體：神清，不完全混合性失語，近期記憶力減退，理解力略減退，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對光反射靈敏，眼球運動正常，雙側(cè)額紋對稱，鼻唇溝對稱，伸舌居中，左側(cè)肢體肌力Ⅳ級，右側(cè)肢體肌力Ⅴ級，左側(cè)Babinski征(+)，深淺感覺、共濟運動正常，腦膜刺激征(-)。MMSE評分25分。輔助檢查：血常規(guī)、生化、凝血功能、甲狀腺功能正常?？购丝贵w譜陰性。腫瘤標(biāo)記物：糖基類抗原-125 38.09 U/ml，余正常。腰穿初壓130 mmH2O，CSF無色透明，蛋白定性陰性，白細(xì)胞6×106/L，蛋白0.21 g/L，糖2.83 mmol/L，氯128.7 mmol/L，涂片陰性。自身免疫性腦炎相關(guān)抗體檢測：血清抗AMPA2R抗體陽性(1∶32)，CSF抗AMPA2R抗體陽性(1∶1)，抗AMPA1R、NMDAR、GABABR、LGI1、Caspr2抗體陰性。血清及CSF抗AQP4、MOG抗體陰性，TORCH陰性。頭顱MRI示左側(cè)顳葉、右側(cè)頂葉皮質(zhì)異常信號，T2WI、Flair呈高信號，DWI略高信號，病灶無明顯強化(圖2)。EEG示輕度異常，未見典型癇性放電。胸部CT、腹盆腔超聲、甲狀腺超聲、乳腺超聲未見異常。診斷：抗AMPA2R腦炎。給予甲潑尼龍琥珀酸鈉500 mg/d×5 d，序貫減量至口服醋酸潑尼松維持，丙種球蛋白0.4 g/(kg·d)×5 d，丙戊酸鈉緩釋聯(lián)合左乙拉西坦抗癲癇治療。住院19 d，患者語言功能較前部分改善，對答切題，記憶力、理解力改善，MMSE評分28分，癲癇未再發(fā)作，左側(cè)肢體肌力恢復(fù)正常，好轉(zhuǎn)出院，院外繼續(xù)醋酸潑尼松60 mg/d，每周減量5 mg。隨訪1年無復(fù)發(fā)。

圖2 例2患者頭顱MRI示左側(cè)顳葉、右側(cè)頂葉皮質(zhì)Flair高信號(A、C)，DWI略高信號(B、D)

2 討論

AMPAR是離子型谷氨酸受體，功能與NMDAR相似，是由GluR1～GluR4 4個亞單位組成的四聚體，通過GluR1、GluR2介導(dǎo)大多數(shù)快速神經(jīng)興奮性傳導(dǎo)。AMPAR抗體選擇性地導(dǎo)致GluR1、GluR2受體內(nèi)化和數(shù)目減少，影響AMPAR介導(dǎo)的突觸傳遞，導(dǎo)致抑制性突觸傳遞的穩(wěn)態(tài)下降和固有興奮性增加，與記憶力減退及癲癇發(fā)作有關(guān)[3]。

抗AMPAR腦炎好發(fā)于中年，中位發(fā)病年齡范圍53.2～60歲，沒有顯著的性別差異[1,4-5]，多急性或亞急性起病。本文2例均中年發(fā)病，亞急性起病，無前驅(qū)感染史?？笰MPAR腦炎的臨床癥狀與AMPAR分布區(qū)域相關(guān)。AMPAR主要分布于海馬、杏仁核、島葉，因此邊緣葉腦炎的癥狀是抗AMPAR腦炎的主要表現(xiàn)，認(rèn)知功能障礙發(fā)生率最高[5]，多數(shù)以突發(fā)性短期記憶力喪失為首發(fā)癥狀[6]，可出現(xiàn)定向力、執(zhí)行力障礙，嚴(yán)重者可發(fā)展為癡呆，其次為精神行為異常，可以急性精神障礙作為獨立的臨床表現(xiàn)[7]，癲癇發(fā)作也不少見。AMPAR還分布于大腦皮質(zhì)、基底節(jié)、小腦、腦干等部位，提示該病還可出現(xiàn)廣泛神經(jīng)系統(tǒng)受累所致的功能障礙，具有高度臨床異質(zhì)性。Hoftberger等[7]研究發(fā)現(xiàn)36%的患者伴有彌漫性腦炎的癥狀，如意識水平下降、肢體癱瘓、失語、共濟失調(diào)、不自主運動、自主神經(jīng)功能紊亂等。近期文獻[4,8-9]報道抗AMPA抗體腦炎可出現(xiàn)吞咽困難、耳聾、肌張力障礙、失用、中樞性低通氣等癥狀，進一步擴大了該病的臨床癥狀譜。本文例1主要臨床癥狀為認(rèn)知功能減退，精神行為異常，癲癇發(fā)作，屬于典型的邊緣葉腦炎表現(xiàn)，是雙側(cè)海馬、顳葉內(nèi)側(cè)受累所致，伴嗜睡、反應(yīng)遲鈍等彌漫性腦炎癥狀。例2癥狀不典型，以語言障礙、偏癱為突出表現(xiàn)，與顳頂葉皮質(zhì)病變對應(yīng)，記憶力、理解力減退等邊緣葉腦炎表現(xiàn)相對較輕。

抗AMPAR腦炎的MRI表現(xiàn)多樣，86%出現(xiàn)異常MRI表現(xiàn)[4]，常見單側(cè)或雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)、扣帶回、島葉受累，T2WI、Flair呈高信號，可伴有輕度強化，其他部位如基底節(jié)、小腦、大腦皮質(zhì)皮質(zhì)下也可受累[4,8]。部分病例MRI完全正常[4-5,8]，可能是因為損害局限在功能水平，影像學(xué)檢查不能發(fā)現(xiàn)。此外一些病例還出現(xiàn)進行性顳葉彌漫性萎縮[2,9-10]。本文例1雙側(cè)顳葉病變，是該病常見受累部位。例2 MRI表現(xiàn)為額顳葉皮質(zhì)局限性病變伴水腫，較為少見，提示在評估大腦皮質(zhì)病變時應(yīng)將抗AMPAR腦炎作為一種鑒別診斷考慮。

血清及CSF抗AMPAR抗體陽性為該病的診斷依據(jù)，但抗體滴度與疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)性仍不明確。50%抗AMPAR腦炎合并其他自身免疫性疾病[5]，部分患者雖不足以診斷系統(tǒng)性自身免疫疾病，但合并自身免疫性抗體陽性，如甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺微?？贵w、抗核抗體、抗SSA/SSB抗體等[7]，推測其機制可能是免疫泛化，抗原抗體產(chǎn)生了交叉免疫反應(yīng)。例1合并甲狀腺相關(guān)抗體陽性，而不足以診斷自身免疫性甲狀腺疾病，符合這種情況。

抗AMPAR腦炎患者約60%合并腫瘤，胸腺瘤最常見，占40%，其次是小細(xì)胞肺癌、乳腺癌和卵巢癌[5]。目前認(rèn)為發(fā)病機制是神經(jīng)元表面抗原與腫瘤抗原具有相似性，腫瘤免疫應(yīng)答產(chǎn)生的抗體攻擊神經(jīng)元表面抗原，產(chǎn)生免疫反應(yīng)。本文2例患者未發(fā)現(xiàn)合并腫瘤的證據(jù)。例1的特殊之處在于合并AchR抗體、RyR抗體陽性。重癥肌無力與抗AMPAR腦炎二者均是胸腺瘤相關(guān)性副腫瘤神經(jīng)綜合征，可能有共同的免疫基礎(chǔ)，同一免疫機制導(dǎo)致抗AMPAR抗體、AchR抗體、RyR抗體產(chǎn)生。既往有胸腺瘤患者先后并發(fā)重癥肌無力及抗AMPAR腦炎的報道[11-12]，然而例1并未表現(xiàn)出重癥肌無力相關(guān)癥狀，AchR抗體、RyR抗體是非致病性的，有可能僅是一種伴隨現(xiàn)象。這些抗體的存在將可能的病因指向胸腺瘤，但該患者胸腺CT、全身PET檢查尚未發(fā)現(xiàn)胸腺腫瘤的明確證據(jù)，需要進一步觀察。

該病的治療通常參照其他自身免疫性腦炎，一線治療包括糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白、血漿置換，推薦聯(lián)合至少兩種一線免疫治療，因多數(shù)患者可從聯(lián)合治療方案中獲益[6]，效果不佳時可給予免疫抑制劑開始二線免疫治療[9,13]。早期積極免疫治療收效良好，臨床癥狀緩解，記憶力減退是最常見的遺留癥狀[6]。本文2例均對聯(lián)合免疫治療反應(yīng)良好，出院時近期記憶力減退是主要遺留癥狀，隨訪期記憶力減退逐漸改善。并發(fā)腫瘤是不良預(yù)后的預(yù)測因素，伴發(fā)惡性腫瘤者，應(yīng)盡早手術(shù)切除腫瘤，可以促進病情恢復(fù)[4,9]。

抗AMPAR腦炎臨床表現(xiàn)多樣，常表現(xiàn)為邊緣葉腦炎癥狀，可伴其他彌漫性腦炎表現(xiàn)，MRI常見顳葉內(nèi)側(cè)受累，也可累及大腦皮質(zhì)，可合并其他自身免疫性抗體陽性。應(yīng)盡早檢測抗AMPAR抗體，及時給予免疫治療，定期腫瘤篩查。