神經(jīng)元核內(nèi)包涵體病9例臨床特點(diǎn)分析

陳博，陳立杰

神經(jīng)元核內(nèi)包涵體病(NIID)是一種罕見的緩慢進(jìn)展性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其特征為廣泛存在于CNS和周圍神經(jīng)系統(tǒng)以及其他器官組織細(xì)胞核內(nèi)的嗜酸性透明包涵體。既往只能通過尸檢明確診斷，2011年首次通過皮膚活檢發(fā)現(xiàn)患者的成纖維細(xì)胞、汗腺細(xì)胞和脂肪細(xì)胞核內(nèi)有嗜酸性包涵體存在，從而使NIID的生前診斷率明顯提高[1]。本文回顧性分析了鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2019年5月至2021年5月收治的經(jīng)皮膚活檢確診的9例成人型NIID患者的臨床資料，探討其臨床特點(diǎn)，提高對該病的認(rèn)識。

1 臨床資料

1.1 一般資料 見表1。9例NIID患者均經(jīng)皮膚活檢確診。其中男3例，女6例，男女比例為1∶2；平均年齡(59.67±3.73)歲；均成年起病，病程1周至7年。

1.2 臨床表現(xiàn) 見表1。本組患者癥狀主要包括認(rèn)知障礙(6/9)，肢體無力(5/9)，排尿障礙(5/9)，共濟(jì)失調(diào)(3/9)，意識障礙(3/9)，惡心嘔吐(2/9)，肢體震顫(2/9)，肢體麻木(2/9)，頭痛(1/9)，耳部炎癥(1/9)。

1.3 輔助檢查 見表2、圖1～3。9例行血常規(guī)、血生化等實(shí)驗(yàn)室檢查，其中4例炎癥指標(biāo)升高，2例低血鉀；4例行CSF檢查結(jié)果正常。9例行ECG檢查，其中6例心律失常。2例行EEG檢查均示中度彌散性異常。4例(例1、例6、例7、例8)行EMG檢查均出現(xiàn)運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，其中3例(例1、例7、例8)均伴感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，例7還伴雙眼p100波潛伏期延遲，例8還伴交感神經(jīng)皮膚反應(yīng)缺失。3例行尿動力檢查均示逼尿肌無收縮。9例行泌尿系超聲檢查示其中4例尿潴留。9例行頭顱MRI檢查，DWI序列均可見皮髓交界區(qū)曲線樣高信號，從額葉向后延伸，例4還累及胼胝體膝部，例9還累及胼胝體壓部、雙側(cè)外囊；T2WI/Flair序列均可見雙側(cè)大腦白質(zhì)對稱性高信號，部分累及胼胝體(例3、例4、例5、例7、例9 )、雙側(cè)基底節(jié)區(qū)(例5、例7、例9)、雙側(cè)丘腦(例5)、雙側(cè)小腦半球(例7、例9)、雙側(cè)外囊(例6)；7例腦萎縮；3例行增強(qiáng)掃描未見強(qiáng)化。5例行基因檢測均存在NOTCH2NLC基因5′非翻譯區(qū)域GGC重復(fù)擴(kuò)增突變，重復(fù)次數(shù)為93～177次。9例均接受皮膚活檢且均發(fā)現(xiàn)部分汗腺細(xì)胞、脂肪細(xì)胞及成纖維細(xì)胞HE染色可見核內(nèi)嗜酸性透明包涵體，泛素染色可見核內(nèi)陽性顆粒。

圖1 例5患者頭顱MRI表現(xiàn)。A：雙側(cè)對稱廣泛的白質(zhì)病變，T2呈高信號；B：雙側(cè)側(cè)腦室擴(kuò)大，雙側(cè)腦溝腦裂增寬加深；C：雙側(cè)額頂葉皮髓交界區(qū)DWI曲線樣高信號 圖2 例6患者頭顱MRI表現(xiàn)。A、B：雙側(cè)對稱彌漫的白質(zhì)病變，T2/Flair呈高信號；C：雙側(cè)額頂枕葉皮髓交界區(qū)DWI曲線樣高信號

表1 9例NIID患者的基本臨床資料項(xiàng)目例1例2例3例4例5例6例7例8例9年齡(歲)447664486856486370性別女女女男女女男男女病程7年3年3周2個(gè)月10個(gè)月7年7個(gè)月4年1周認(rèn)知障礙+++--+++-肢體無力+-+-+-+-+排尿障礙++--+-++-共濟(jì)失調(diào)--+-+-+--意識障礙++-----+-惡心嘔吐++-------肢體震顫-------++肢體麻木+-----+--頭痛---+-----耳部炎癥-----+--- 注:+為存在該癥狀;-為不存在該癥狀

表2 9例NIID患者的輔助檢查資料項(xiàng)目例1例2例3例4例5例6例7例8例9血常規(guī)++---+-+-血生化++-------CSF檢查--/-///-/ECG++++--++-EEG////+//+/EMG+////+++/尿動力檢查/////+/++泌尿系超聲+---+-++-頭顱MRI檢查 DWI+++++++++ T2WI/Flair高信號+++++++++ 腦萎縮+++++--++皮膚活檢+++++++++NOTCH2NLC基因5′-非翻譯區(qū)域GGC重復(fù)次數(shù)////17712212793109 注:+為該項(xiàng)檢查結(jié)果異常;-為該項(xiàng)檢查結(jié)果無異常;/為未進(jìn)行該項(xiàng)檢查

1.4 治療與預(yù)后 所有患者均予以營養(yǎng)神經(jīng)等對癥支持治療，除例2患者經(jīng)治療后仍意識模糊且肺部感染，以氣管切開狀態(tài)轉(zhuǎn)入下級醫(yī)院，其余患者癥狀一定程度上改善，但未完全緩解。8例隨訪至2021年8月(平均14個(gè)月)，4例患者(例4、例6、例8和例9)癥狀無明顯變化；2例患者(例5和例7)肢體無力較前緩慢加重；1例患者(例3)記憶力較前下降；1例患者(例1)出院后意識障礙發(fā)作明顯較前頻繁，遂口服潑尼松60 mg并緩慢減量至小劑量維持治療，10個(gè)月未再發(fā)生意識障礙。例2失訪。

圖3 例7患者皮膚活檢。A：細(xì)胞核內(nèi)存在嗜酸性透明包涵體(HE染色，×1 000)；B：泛素染色示細(xì)胞核內(nèi)陽性顆粒(×1 000)(右上角小框內(nèi)為箭頭指示部位進(jìn)一步放大的圖像)

2 討 論

NIID是一種緩慢進(jìn)展的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，通常慢性或亞急性起病，男女比例約為1∶2，根據(jù)是否有家族聚集現(xiàn)象分為散發(fā)型與家族型，根據(jù)發(fā)病年齡可分為嬰幼兒型、青少年型以及成人型，我國以成人型NIID為主。MRI、皮膚活檢以及基因檢測可協(xié)助診斷，但目前NIID的病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確。

成人型NIID患者臨床癥狀復(fù)雜多變，具有異質(zhì)性，其中發(fā)作性意識障礙具有重要提示意義[2-3]。本組患者主要表現(xiàn)為癡呆、肢體無力、發(fā)作性意識障礙、排尿障礙、共濟(jì)失調(diào)等，其中3例患者(例1、例2和例8)起病約3年后出現(xiàn)發(fā)作性意識障礙，例1患者癥狀多次于月經(jīng)1 d時(shí)發(fā)生，且發(fā)作前均存在發(fā)熱及短暫的肢體麻木，例8患者發(fā)作前也存在發(fā)熱現(xiàn)象，實(shí)驗(yàn)室結(jié)果示炎癥指標(biāo)升高，而例3患者有惡心嘔吐的前驅(qū)癥狀伴低鉀血癥，提示發(fā)作性意識障礙多于NIID起病數(shù)年后出現(xiàn)，感染、水電解質(zhì)紊亂、激素水平變化可能為其誘發(fā)因素，可存在發(fā)熱、肢體麻木、惡心嘔吐等前驅(qū)癥狀。NIID患者的意識障礙多于數(shù)天內(nèi)好轉(zhuǎn)，但本組例2患者在劇烈惡心嘔吐后反復(fù)發(fā)作意識障礙，住院期間清醒與嗜睡、昏睡狀態(tài)相交替，且意識障礙時(shí)間逐漸延長，后持續(xù)意識模糊無好轉(zhuǎn)，輔助檢查示頑固性低鉀血癥及肺部嚴(yán)重感染，提示水電解質(zhì)紊亂和感染還可能加重患者意識障礙的持續(xù)時(shí)間甚至造成不良預(yù)后。本研究中4例行EMG檢查均顯示周圍神經(jīng)病變，其中僅2例存在肢體無力、麻木，說明周圍神經(jīng)系統(tǒng)損害在NIID中較為常見，并可能存在亞臨床損害。NIID患者還可存在明顯的自主神經(jīng)系統(tǒng)受損癥狀，本組患者中多例出現(xiàn)排尿障礙、心律失常，且有患者EMG發(fā)現(xiàn)交感神經(jīng)皮膚反應(yīng)缺失，提示交感神經(jīng)反射通路阻斷或中樞傳導(dǎo)通路完全抑制。有文獻(xiàn)[4]報(bào)道僅表現(xiàn)為自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的NIID病例，而本研究以自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀發(fā)病的患者隨著疾病長期發(fā)展也會出現(xiàn)CNS表現(xiàn)。此外還有患者表現(xiàn)為頭痛癥狀、假性腸梗阻、耳部炎癥等癥狀，在疾病初期易誤診或漏診。有文獻(xiàn)[5]稱只表現(xiàn)為頭痛時(shí)可不伴有頭顱MRI的異常。本組表現(xiàn)為頭痛的患者由典型的偏頭痛癥狀發(fā)展為持續(xù)性頭痛，后行頭顱MRI檢查已存在明顯異常。

成人型NIID的特征性影像學(xué)表現(xiàn)為DWI序列上位于大腦皮髓交界區(qū)的曲線樣高信號，由額葉向后延伸，即“飄帶征”[2,6-7]。本組9例患者DWI序列均存在此種改變，其中2例同時(shí)存在胼胝體、1例同時(shí)存在雙側(cè)外囊彌散受限，大多對稱，也可不對稱。盡管“飄帶征”為NIID的一個(gè)特征性影像學(xué)表現(xiàn)，但可能只出現(xiàn)在疾病晚期或某些特定時(shí)期。有學(xué)者[8-9]提出以額葉病變?yōu)橹鞯陌踪|(zhì)腦病可能是NIID早期更為敏感的診斷指標(biāo)。本組病例T2/Flair序列均顯示雙側(cè)大腦對稱的彌漫性白質(zhì)病變，以額葉、側(cè)腦室旁、放射冠、半卵圓中心為主，部分病例還累及到胼胝體、外囊或小腦半球。此外，腦萎縮也是NIID常見影像學(xué)改變之一，尤其在兒童或青少年起病的患者中可能是唯一改變[10-11]。

既往只能通過尸檢確診NIID，后發(fā)現(xiàn)直腸活檢也可起到診斷作用[12]。近年來逐漸證實(shí)皮膚活檢對NIID患者生前診斷的重要性[1-2]。本組所有患者行皮膚活檢示部分汗腺細(xì)胞、脂肪細(xì)胞及成纖維細(xì)胞HE染色可見核內(nèi)嗜酸性透明包涵體，泛素染色顯示核內(nèi)陽性顆粒。關(guān)于包涵體的形成時(shí)間和過程目前仍不完全清楚，有患者在出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀后行MRI懷疑NIID，而對其12年前腎穿刺活檢留下的標(biāo)本進(jìn)行檢測表明當(dāng)時(shí)組織細(xì)胞中已有嗜酸性包涵體存在[13]。然而皮膚活檢陰性不能完全排除NIID，國外有個(gè)案[10]報(bào)道患者生前皮膚活檢未發(fā)現(xiàn)嗜酸性核內(nèi)包涵體但尸檢證實(shí)NIID。本研究在搜集病例過程中也發(fā)現(xiàn)部分患者影像和臨床癥狀均符合NIID但皮膚活檢陰性，因此高度懷疑NIID的患者必要時(shí)可重復(fù)進(jìn)行不同部位的皮膚活檢或進(jìn)行直腸活檢，以防漏診。

2019年我國學(xué)者[14]首次報(bào)道了NIID與NOTCH2NLC基因5′非翻譯區(qū)域GGC序列重復(fù)擴(kuò)展突變的相關(guān)性。正常情況下該序列重復(fù)次數(shù)不超過40次，超過60次會被認(rèn)為具有致病性，且不同重復(fù)次數(shù)的GGC序列在一定程度上決定患者的臨床表型[14-17]。但少數(shù)帕金森綜合征、Alzheimer’s病、額顳癡呆、特發(fā)性震顫、多系統(tǒng)萎縮等神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病中也檢測到相同突變[14-15,17]。本組9例中有5例行基因檢測且均符合此種突變，結(jié)合患者的臨床、影像學(xué)表現(xiàn)及皮膚活檢結(jié)果，有助于明確NIID診斷。

NIID需與脆性X染色體相關(guān)震顫/共濟(jì)失調(diào)綜合征(FXTAS)、多系統(tǒng)萎縮、克雅病、可逆性胼胝體壓部病變綜合征、代謝性腦病等多種疾病進(jìn)行鑒別，其中最易與FXTAS混淆。FXTAS的致病基因?yàn)镕MR1，表現(xiàn)為CGG序列異常重復(fù)擴(kuò)增，臨床上可顯示與NIID相似的癥狀以及核內(nèi)包涵體，且有研究者[18-19]發(fā)現(xiàn)FXTAS甚至也能出現(xiàn)大腦皮髓交界區(qū)的DWI高信號，但尚未證實(shí)FXTAS患者可皮膚活檢陽性。因此皮膚活檢與基因檢測對診斷NIID至關(guān)重要。

NIID尚無有效治療方法，主要為對癥支持治療。有文獻(xiàn)[3,8]報(bào)道在表現(xiàn)為腦病的病例中短期使用大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊可能減輕腦水腫、改善意識狀態(tài)，但應(yīng)用效果并不確切。本研究中患者住院期間均未予以糖皮質(zhì)激素治療，隨訪過程中絕大多數(shù)患者病情無明顯變化或進(jìn)展緩慢。而例1患者出院后意識障礙發(fā)作頻繁，10個(gè)月前開始接受糖皮質(zhì)激素治療，口服潑尼松片60 mg逐漸減量至20 mg維持治療，糖皮質(zhì)激素使用期間意識障礙未再發(fā)作，提示長期小劑量糖皮質(zhì)激素的使用可能起到降低意識障礙發(fā)作頻率的作用，但相關(guān)機(jī)制并不清楚。既往對NIID患者尸檢[11]顯示腦白質(zhì)廣泛脫髓鞘改變，考慮糖皮質(zhì)激素可能通過抑制腦白質(zhì)脫髓鞘后繼發(fā)的免疫炎癥反應(yīng)而起到一定療效，因此對于頻繁發(fā)作意識障礙的患者可試驗(yàn)性使用小劑量糖皮質(zhì)激素維持治療，并對患者進(jìn)行密切隨訪。目前尚不清楚影響NIID預(yù)后的因素，但臨床上應(yīng)注意感染、電解質(zhì)紊亂、激素水平變化等因素可能誘發(fā)或加重意識障礙，進(jìn)而對疾病發(fā)展和預(yù)后產(chǎn)生嚴(yán)重影響。

近年來對NIID的認(rèn)識逐漸提高，但確診仍較困難。NIID臨床癥狀復(fù)雜多樣，可單獨(dú)或同時(shí)累及CNS、周圍及自主神經(jīng)系統(tǒng)，最常見癡呆、肢體無力、排尿障礙、發(fā)作性意識障礙、共濟(jì)失調(diào)等，其中以發(fā)作性意識障礙提示性較強(qiáng)。影像學(xué)皮髓交界區(qū)的DWI曲線樣高信號具有特征性，對于疑診患者需建議行皮膚活檢和基因檢測，有助于明確診斷。盡早對癥狀進(jìn)行干預(yù)治療可改善生活質(zhì)量，但對于糖皮質(zhì)激素對疾病治療起到的作用還需長期觀察。雖然有關(guān)NIID的研究取得了重要發(fā)展，但也帶來了更多需要探討和解決的問題，繼續(xù)開展相關(guān)研究對明確該病的發(fā)生機(jī)制以及臨床診療都具有十分重要的意義。