免疫聯(lián)合化療方案治療PD-L1高表達晚期NSCLC患者的效果及對生存率的影響

【摘要】 目的：研究免疫聯(lián)合化療方案治療程序性死亡受體配體1（PD-L1）高表達晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的效果及對生存率的影響。方法：將2016年2月-2018年2月鐵嶺市中心醫(yī)院收治的65例PD-L1高表達晚期NSCLC患者納入研究。將其按照隨機數(shù)字表法分為聯(lián)合組33例與單純化療組32例。單純化療組實施單純化療方案治療，聯(lián)合組實施免疫聯(lián)合化療方案治療。分析兩組臨床療效，治療前后T淋巴細胞亞群變化情況，毒副反應(yīng)發(fā)生情況，1、2、3年生存率等方面的差異。結(jié)果：聯(lián)合組治療總有效率為48.48%，相較于單純化療組的31.25%略高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。聯(lián)合組治療后CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+均高于單純化療組（P<0.05）。兩組惡心嘔吐、腹瀉、貧血及食欲下降發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。聯(lián)合組2、3年生存率分別為63.64%、51.52%，均高于單純化療組的37.50%、25.00%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：免疫聯(lián)合化療方案應(yīng)用于PD-L1高表達晚期NSCLC患者的療效較佳，可促進患者機體免疫功能的恢復(fù)，提高2、3年生存率。

【關(guān)鍵詞】 非小細胞肺癌 程序性死亡受體配體1 免疫治療 生存率

Effect of Immunotherapy Combined with Chemotherapy Method in the Treatment of Advanced NSCLC Patients with High PD-L1 Expression and Its Influence on Survival Rate/CAO Dan. //Medical Innovation of China， 2022， 19（09）： -147

[Abstract] Objective： To analyze the effect of immunotherapy combined with chemotherapy method in the treatment of advanced NSCLC patients with high programmed death receptor ligand 1 （PD-L1） and its influence on survival rate. Method： A total of 65 patients with advanced NSCLC with high PD-L1 expression admitted to Tieling City Central Hospital from February 2016 to February 2018 were included in the study. According to the random number table method， the patients were divided into the combined group 33 cases and the chemotherapy alone group 32 cases. The chemotherapy alone group was treated with chemotherapy alone， and the combined group was treated with immune combined chemotherapy. Clinical efficacy， changes of T lymphocyte subsets before and after treatment， occurrence of toxic and side effects， and 1-year， 2-year， 3-year survival rates were analyzed between two groups. Result： The total effective rate of the combined group was 48.48%， whice was slightly higher than 31.25% of the chemotherapy alone group， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. The levels of CD3+， CD4+， CD8+ and CD4+/CD8+ in combined group were higher than those in the chemotherapy alone group （P<0.05）. There were no significant differences in the incidence of nausea， vomiting， diarrhea， anemia and decreased appetite between the two groups （P>0.05）. The 2-year and 3-year survival rates of the combined group were 63.64% and 51.52%， which were higher than 37.50% and 25.00% of the chemotherapy alone group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： The combination of immunotherapy and chemotherapy has a better efficacy in advanced NSCLC patients with high PD-L1 expression， which can promote the recovery of immune function and improve the 2 and 3-year survival rate of patients.

[Key words] Non-small cell lung cancer Programmed death receptor ligand 1 Immunotherapy Survival rate

First-author’s address： Tieling City Central Hospital， Liaoning Province， Tieling 112000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.09.036

晚期非小細胞肺癌（NSCLC），目前臨床治療仍以化療為主的綜合治療作為一線治療方案，然而部分患者會對化療藥物產(chǎn)生不同程度的耐藥性，因此，尋求一種新型的有效治療方案成為廣大醫(yī)務(wù)工作者亟待解決的重要問題[1-3]。此外，程序性死亡受體配體1（PD-L1）高表達主要是指免疫組化檢查顯示PD-L1表達≥50%的NSCLC患者[4]。迄今為止，臨床上關(guān)于該類NSCLC患者的治療研究并不多見，尤其是采用免疫聯(lián)合化療方案治療該病患者的研究較為少見，具有一定的研究價值。鑒于此，本文通過研究免疫聯(lián)合化療方案治療PD-L1高表達晚期NSCLC患者的效果及對生存率的影響，旨在為臨床干預(yù)提供思路支持，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2016年2月-2018年2月鐵嶺市中心醫(yī)院收治的65例PD-L1高表達晚期NSCLC患者納入研究。納入標準：（1）所有受試者均經(jīng)病理檢查確診為NSCLC，且TNM分期均為Ⅲ、Ⅳ期;（2）均為成年人，性別不限;（3）均經(jīng)免疫組化檢查發(fā)現(xiàn)PD-L1表達≥50%;（4）入組前尚未接受相關(guān)抗腫瘤治療。排除標準：（1）心、肝、腎等臟器發(fā)生嚴重病變;（2）合并活動性自身免疫性疾病;（3）伴有其他惡性腫瘤;（4）研究期間因故退出或失訪;（5）預(yù)計生存期<3個月;（6）對本研究相關(guān)藥物過敏。將其按照隨機數(shù)字表法分為聯(lián)合組33例與單純化療組32例。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會批準，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 單純化療組實施單純化療方案治療，即予以培美曲塞二鈉（生產(chǎn)廠家：山西振東泰盛制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20080249，規(guī)格：0.5 g）500 mg/m2+順鉑（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20213819，規(guī)格：50 mL︰50 mg）75 mg/m2靜滴，每3周進行1次的治療，持續(xù)治療18周。聯(lián)合組實施免疫聯(lián)合化療方案治療，其中化療方案和單純化療組相同，同時予以Pembrolizumab（生產(chǎn)廠家：美國默沙東公司，批準文號：注冊證號S20180019，規(guī)格：100 mg/4 mL）200 mg/次，靜脈輸注，每3周進行1次的治療，持續(xù)治療18周。

1.3 觀察指標與判定標準 對所有受試者均進行為期3年的隨訪觀察，隨訪方式為電話隨訪、上門隨訪及復(fù)查等，隨訪頻率為1次/月，隨訪截止時間為死亡。分析兩組臨床療效，治療前后T淋巴細胞亞群變化情況，毒副反應(yīng)發(fā)生情況，1、2、3年生存率等方面的差異。療效評估主要參考實體瘤反應(yīng)評價表標準完成，（1）完全緩解（CR）：病灶徹底消失，且持續(xù)時間>4周;（2）部分緩解（PR）：病灶相較于治療前縮小≥30%，且持續(xù)時間>4周;（3）穩(wěn)定（SD）：病灶相較于治療前無明顯縮小或增大;（4）惡化（PD）：病灶相較于治療前增大>25%或出現(xiàn)新病灶[5]?？傆行?CR+PR。分別于治療前1 d、治療18周后，采集兩組晨起靜脈血3 mL，保存至-80 ℃冰箱中待測，T淋巴細胞亞群的檢測主要是通過賽默飛Attune NxT流式細胞儀完成，檢測指標包括CD3+、CD4+、CD8+，并計算CD4+/CD8+。毒副反應(yīng)包括惡心嘔吐、腹瀉、貧血及食欲下降。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。檢驗水準為α=0.05。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 聯(lián)合組，男18例，女15例;年齡36～81歲，平均（60.73±5.68）歲;吸煙史17例，飲酒史13例;病理類型：腺癌13例，鱗癌20例;體質(zhì)量指數(shù)17～30 kg/m2，平均（21.73±2.06）kg/m2。單純化療組，男19例，女13例;年齡35～83歲，平均（60.77±5.70）歲;吸煙史18例，飲酒史12例;病理類型：腺癌14例，鱗癌18例;體質(zhì)量指數(shù)17～29 kg/m2，平均（21.69±2.02）kg/m2。兩組性別、年齡等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組療效比較 聯(lián)合組治療總有效率為48.48%，相較于單純化療組的31.25%略高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（字2=2.011，P=0.156）。見表1。

2.3 兩組治療前后T淋巴細胞亞群比較 兩組治療前T淋巴細胞亞群比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;聯(lián)合組治療后CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+均高于單純化療組（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組惡心嘔吐、腹瀉、貧血及食欲下降發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表3。

2.5 兩組1、2、3年生存率比較 兩組1年生存率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;聯(lián)合組2、3年生存率均高于單純化療組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

3 討論

迄今為止，關(guān)于NSCLC的具體病因與發(fā)病機制尚且存在一定的爭議，目前普遍認為可能和吸煙、生活方式、遺傳及基因突變等密切相關(guān)[6-8]。含鉑類藥物化療是目前公認的晚期NSCLC患者一線治療方案，但化療藥物的長期使用可能會對患者器官和/或組織產(chǎn)生不同程度的損害，進一步導(dǎo)致機體免疫力與抵抗力的降低[9-11]。隨著近年來相關(guān)研究的日益深入，越來越多的學(xué)者認為以免疫檢查點抑制劑為代表的免疫治療可能在極大程度上改善晚期NSCLC患者的預(yù)后，提升生存率[12-14]。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組治療總有效率相較于單純化療組略高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。PD-1屬于位于T淋巴細胞表面的重要受體之一，其在激活后可起到抑制T淋巴細胞活化的作用，而PD-1與PD-L1則是一對免疫抑制性因子，后者是前者的重要配體，兩者可對CD4+與CD8+T淋巴細胞的增殖起到抑制作用，進一步對患者機體免疫應(yīng)答起到負向調(diào)控作用，最終刺激腫瘤細胞增殖與轉(zhuǎn)移。而免疫治療過程中所采用的Pembrolizumab本質(zhì)是針對PD-1的完全人源化免疫球蛋白G4與抗劑單克隆抗體，可通過對患者PD-1與PD-L1表達產(chǎn)生調(diào)控作用，進一步抑制腫瘤細胞的增殖、轉(zhuǎn)移過程，最終達到滅殺腫瘤細胞的目的。此外，聯(lián)合組治療后CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+均高于單純化療組（P<0.05）。提示免疫聯(lián)合化療方案應(yīng)用于PD-L1高表達晚期NSCLC患者中，可有效促進細胞免疫功能的改善。究其原因，化療會對患者的T淋巴細胞產(chǎn)生不同程度的損害，從而影響機體免疫功能，而Pembrolizumab的應(yīng)用可有效減輕化療對患者T淋巴細胞亞群所產(chǎn)生的損害，促進自然殺傷細胞活性的改善，最終實現(xiàn)對機體正常免疫功能有效維持的目的[15-17]。另外，兩組惡心嘔吐、腹瀉、貧血及食欲下降發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。反映了聯(lián)合組治療方式應(yīng)用于PD-L1高表達晚期NSCLC患者中，具有較好的安全性。分析原因，可能和該治療方案可有效減輕患者因化療而出現(xiàn)的免疫功能下降有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組2、3年生存率均高于單純化療組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。說明聯(lián)合組治療方案應(yīng)用于PD-L1高表達晚期NSCLC患者中，可顯著提升2、3年存活率。其主要原因可能在于聯(lián)合組治療方案可發(fā)揮一定的協(xié)同互補作用，繼而促進腫瘤病灶的消失，為預(yù)后改善創(chuàng)造了重要基礎(chǔ)。同時，該治療方案可通過調(diào)控PD-1/PD-L1抗體表達，從而減輕T淋巴細胞亞群出現(xiàn)的損傷，最終達到改善預(yù)后的目的[18-20]。

綜上所述，對PD-L1高表達晚期NSCLC患者開展免疫聯(lián)合化療方案治療的效果顯著，可在一定程度上減輕患者因化療而導(dǎo)致的免疫功能下降，同時不會增加毒副反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，有助于2、3年生存率的提高。

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（收稿日期：2021-08-18）

①遼寧省鐵嶺市中心醫(yī)院 遼寧 鐵嶺 112000

通信作者：曹丹