霉酚酸酯與厄貝沙坦聯(lián)合治療狼瘡性腎炎對患者活動指數(shù)、腎臟病理指標、血清TGF-β1及sTM的影響

曾睿　薛健楠

【摘要】 目的：探討霉酚酸酯與厄貝沙坦聯(lián)合治療狼瘡性腎炎（LN）對患者活動指數(shù)、腎臟病理指標、血清轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）及可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白（sTM）的影響。方法：選取2018年5月-2020年8月于佳木斯市中心醫(yī)院診治的86例LN患者作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為觀察組與對照組，各43例。觀察組予以霉酚酸酯聯(lián)合厄貝沙坦治療，對照組予以厄貝沙坦治療。對比兩組總有效率、TGF-β1、sTM水平、系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動指數(shù)（SLEDAI）、腎臟病理指標及不良反應發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組總有效率高于對照組（P<0.05）。治療前，兩組血清TGF-β1、sTM水平、SLEDAI及纖維新月體、白金耳、微血栓發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后，觀察組的血清TGF-β1、sTM水平、SLEDAI及纖維新月體、白金耳、微血栓發(fā)生率均低于對照組（P<0.05）。觀察組不良反應發(fā)生率與對照組相比，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結(jié)論：霉酚酸酯聯(lián)合厄貝沙坦治療效果顯著，能降低血清TGF-β1及sTM水平、SLEDAI，以及改善腎臟病理變化。

【關鍵詞】 霉酚酸酯 厄貝沙坦 狼瘡性腎炎 系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動指數(shù) 轉(zhuǎn)化生長因子β1 可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白

Effects of Mycophenolate Mofetil and Irbesartan on Activity Index， Renal Pathological Indicators， Serum TGF-β1 and sTM in Patients with Lupus Nephritis/ZENG Rui， XUE Jiannan. //Medical Innovation of China， 2022， 19（09）： 0-046

[Abstract] Objective： To explore the effects of Mycophenolate Mofetil and Irbesartan on activity index， renal pathological indicators， transforming growth factor β1 （TGF-β1） and soluble thrombomodulin （sTM） in patients with lupus nephritis （LN）. Method： A total of 86 patients with LN who were diagnosed and treated in Jiamusi Central Hospital from May 2018 to August 2020 were selected as the research subjects， and they were divided into the observation group and the control group according to the random number table method， with 43 cases in each group. The observation group was treated with Mycophenolate Mofetil combined with Irbesartan， and the control group was treated with Irbesartan. The total effective rate， TGF-β1， sTM levels， systemic lupus erythematosus disease activity index （SLEDAI）， renal pathological indicators and adverse reactions were compared between the two groups. Result： The total effective rate of the observation group was higher than that of the control group （P<0.05）. Before treatment， there were no statistically differences in the levels of serum TGF-β1 and sTM， SLEDAI and the incidences of fibro crescent， platinum ears and microthrombus of the two groups （P>0.05）; after treatment， the levels of serum TGF-β1 and sTM， SLEDAI and the incidences of fibro crescent， platinum ears and microthrombus in the observation group were lower than those of the control group （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the observation group and the control group （P>0.05）. Conclusion： The combination of Mycophenolate Mofetil and Irbesartan has a significant therapeutic effect， which can reduce the levels of serum TGF-β1 and sTM， SLEDAI， and improve renal pathological changes.

[Key words] Mycophenolate Mofetil Irbesartan Lupus nephritis Systemic lupus erythematosus disease activity index Transforming growth factor β1 Soluble thrombomodulin

First-author’s address： Jiamusi Central Hospital， Heilongjiang Province， Jiamusi 154002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.09.011

經(jīng)流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN）是我國繼發(fā)性腎小球腎?。╯econdary glomerulonephritis，SGN）和導致終末期腎?。╡nd-stage renal disease，ESRD）的重要原因之一，其發(fā)生率約占SGN的32.93%，同時也是腎活檢最常見的繼發(fā)性腎小球疾病。據(jù)研究顯示，LN多見于育齡期女性，男女性別比約為1∶6，但男性患者預后相對更差，可能與其發(fā)病年齡較小，病情更重有關[1]。有研究指出，男性患者發(fā)生腎功能衰竭的概率是女性的2.2倍，且10、20年的腎臟生存率分別為78.00%、40.40%，明顯低于女性[2]。故有研究認為男性是LN患者發(fā)生腎功能衰竭的危險因素[3]。目前臨床針對該病，提出在糖皮質(zhì)激素治療的基礎上聯(lián)合不同免疫抑制劑效應的藥物治療，如霉酚酸酯與厄貝沙坦聯(lián)合。但臨床上關于上述藥物對系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動指數(shù)（SLEDAI）、腎臟病理指標、血清轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）及可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白（sTM）影響的相關研究報道較少。據(jù)此，本研究選取86例LN患者作為研究對象，旨在探討霉酚酸酯與厄貝沙坦聯(lián)合治療LN對患者活動指數(shù)、腎臟病理指標、血清TGF-β1及sTM的影響?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻性選取2018年5月-2020年8月于佳木斯市中心醫(yī)院診治的86例LN患者作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為觀察組與對照組，各43例。診斷標準：符合文獻[4]中關于LN的診斷標準，經(jīng)病理活檢確診，均為Ⅲ～Ⅴ型。納入標準：（1）24 h尿蛋白定量>2 g/d;（2）SLEDAI>10分;（3）血肌酐（serum creatinine，Scr）≤133 μmol/L;（4）18～52歲。排除標準：（1）正在接受免疫球蛋白、血漿置換治療;（2）腎功能衰竭;（3）對本次試驗藥物存在嚴重過敏。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，患者對本研究知情同意。

1.2 方法 兩組患者均予以激素沖擊治療，如甲基強的松龍（生產(chǎn)廠家：普強蘇州制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20130303，規(guī)格：500 mg）靜脈滴注15～30 mg/（kg·d），持續(xù)沖擊3 d后，指導患者口服醋酸潑尼松（生產(chǎn)廠家：天津柏海藥業(yè)有限責任公司，批準文號：國藥準字H12020364，規(guī)格：5 mg）0.6～0.8 mg/kg，持續(xù)4周逐步減量，每周減5 mg，誘導6個月后至10 mg/d，維持該劑量6個月。其中，對照組予以厄貝沙坦（生產(chǎn)廠家：浙江諾得藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H20213018，規(guī)格：0.15 g），劑量0.15 g/d;觀察組予以霉酚酸酯（生產(chǎn)廠家：昆明貝克諾頓制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20130025，規(guī)格：0.5 g）聯(lián)合厄貝沙坦。霉酚酸酯劑量為1.0～1.5 g/d，分2次服用，厄貝沙坦劑量同對照組一樣。兩組患者均持續(xù)治療6個月后根據(jù)患者實際情況調(diào)整劑量，逐步減量。

1.3 觀察指標及評價標準 （1）評估兩組總有效率。參照《實用臨床內(nèi)科診斷治療學》進行療效判定，完全緩解：臨床癥狀消失，經(jīng)3次蛋白尿檢測顯示陰性，24 h尿蛋白定量<0.3 g/d，血清白蛋白>30 g/L;

顯著緩解：臨床癥狀明顯改善，經(jīng)3次以上24 h尿蛋白定量檢測結(jié)果為0.3～1.5 g/d，血清白蛋白>30 g/L;部分緩解：經(jīng)3次以上24 h尿蛋白定量檢測結(jié)果下降幅度不及治療前50%;無效：尚未達到上述改善標準[5]。總有效率=（完全緩解例數(shù)+顯著緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）對比兩組治療前、治療6個月后的TGF-β1、sTM水平及SLEDAI。于治療前、治療6個月后采集患者空腹靜脈血3 mL，離心處理后采用免疫比濁法測定TGF-β1、sTM含量。同時對患者行SLEDAI評估，0～4分：無活動，5～9分：輕度活動，10～14分：中度活動，≥15分：重度活動。（3）評估兩組治療前，治療6個月后的腎臟病理指標，包括纖維新月體、白金耳、微血栓。于超聲引導下經(jīng)皮腎穿刺活檢術(shù)，將獲得的腎臟病灶組織送檢，即在計數(shù)鏡下觀察出現(xiàn)纖維新月體、白金耳和微血栓病例數(shù)。（4）觀察兩組不良反應發(fā)生情況，包括頭痛、惡心、腹瀉。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 22.0軟件分析本次數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計量資料用（x±s）表示，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗;分類變量以率（%）表示，行字2檢驗及秩和檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

2.2 兩組療效比較 觀察組總有效率高于對照組（P<0.05），見表2。

2.3 兩組血清TGF-β1、sTM與SLEDAI比較 治療前，兩組血清TGF-β1、sTM水平及SLEDAI比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后，觀察組的血清TGF-β1、sTM水平及SLEDAI均低于對照組（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組腎臟病理指標比較 治療前，兩組纖維新月體、白金耳、微血栓發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后，觀察組纖維新月體、白金耳、微血栓發(fā)生率均低于對照組（P<0.05）。見表4。

2.5 兩組不良反應發(fā)生情況比較 觀察組不良反應發(fā)生率與對照組相比，差異無統(tǒng)計學意義（字2=0.212，P=0.645），見表5。

3 討論

目前臨床針對LN常采用激素沖擊、免疫抑制等方法治療，通過延緩病情進展，達到避免腎功能損傷的目的。但對于病情較輕者，即Ⅰ型輕微系膜性狼瘡性腎炎者，并不采取藥物治療，而針對Ⅱ型系膜增生性狼瘡性腎炎者，僅需采用中、小劑量糖皮質(zhì)激素治療，通過抑制炎癥細胞趨化和聚集，制約炎癥因子產(chǎn)生和負性調(diào)節(jié)補體系統(tǒng)的激活[6-7]。而對于Ⅲ～Ⅴ型患者臨床一般采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑，如環(huán)磷酰胺，在利用激素沖擊發(fā)揮抗炎、抗免疫作用的同時，使用環(huán)磷酰胺抑制機體T淋巴細胞和B淋巴細胞生長發(fā)育，通過減少免疫球蛋白產(chǎn)生，抑制淋巴細胞的母細胞轉(zhuǎn)化和補體活性，達到減輕腎損傷的目的[8-10]。但環(huán)磷酰胺的長期使用易引起細胞毒性，尤其是生殖毒性，屬于不可逆，繼而導致其使用受到一定限制。近年來，隨著對LN進一步研究，臨床建議聯(lián)合使用不同免疫抑制劑效應的多種藥物多靶點治療，與環(huán)磷酰胺相比，不僅能減少藥物單獨使用劑量和不良反應，并且能發(fā)揮藥物協(xié)同作用，更好地發(fā)揮抗炎、抗淋巴結(jié)增殖等作用[11-13]。

厄貝沙坦是一種通過抑制血管緊張素Ⅱ轉(zhuǎn)化，發(fā)揮阻斷血管緊張素Ⅱ受體和預防或修復血管緊張素Ⅱ造成腎損傷的血管緊張素受體拮抗劑[14]。同時還具有促進腎臟細胞增殖和組織修復的作用。故而臨床將其作為腎臟保護和修復的常用藥物。霉酚酸酯是一種新型免疫抑制劑，具有非競爭性、選擇性和可逆性等特點，通過抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶，阻斷B淋巴細胞生成抗體及減少T淋巴細胞產(chǎn)生[15-16]。另外，還可通過耗竭鳥苷三磷酸，降低黏附分子表達，發(fā)揮抗炎、抗纖維的作用[17]。有研究表明，霉酚酸酯能通過抑制內(nèi)皮細胞增殖，減少腎小球增生性病變和血管損傷[18]?；谏鲜鏊幬镏委?，觀察組的SLEDAI顯著低于對照組，提示霉酚酸酯聯(lián)合厄貝沙坦有利于控制病理，以及更好地改善腎功能和緩解血管內(nèi)皮細胞受損。TGF-β1為公認的致纖維化因子，其水平的上調(diào)，不僅會促進細胞外基質(zhì)過度合成，還會加重腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化，促進腎臟疾病發(fā)展，引起終末期腎衰竭。sTM為臨床用于評估血管內(nèi)皮細胞受損的標志物。既往研究表示，sTM水平會隨著血管病變嚴重程度而上調(diào)[19]。在正常情況下，其含量較低，但當血管內(nèi)皮細胞膜上血栓調(diào)節(jié)蛋白脫落、裂解，則會在血漿中形成sTM，且隨著腎組織病變的加重而上調(diào)。

針對TGF-β1、sTM指標水平變化的觀察，本研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)相應藥物治療，其水平得到明顯下降。尤其是觀察組，其下降幅度大于對照組，經(jīng)分析可能與霉酚酸酯聯(lián)合厄貝沙坦應用有關。通過共同發(fā)揮減少細胞浸潤和免疫復合物沉積，抑制細胞黏附分子合成，以及阻斷血管病變，達到減輕腎損傷的目的[20]。另外，還具有促進腎臟細胞增殖和組織修復的作用。在腎臟病理指標中可見，兩組治療前的纖維新月體、白金耳、微血栓等病理變化發(fā)生率相比，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。其中，微血栓多見于Ⅳ型患者，在微動脈和毛細血管的血管壁異常狀態(tài)下能形成微血管血栓;另外，受補體途徑激活影響，也會引起微血栓。該病理改變的出現(xiàn)提示患者腎臟損害。此外，在腎小球節(jié)段性病變的影響下，患者也可出現(xiàn)腎小球纖維素樣壞死或“纖維新月體”“白金耳”改變。上述病理改變，經(jīng)霉酚酸酯與厄貝沙坦治療后得到明顯改善，尤其是觀察組，分析可能與霉酚酸酯的加用有關，通過抑制有絲分裂原刺激腎小球系膜細胞增生，減輕系膜損傷后腎小球硬化，達到改善腎功能的目的。

綜上所述，霉酚酸酯聯(lián)合厄貝沙坦治療狼瘡性腎炎，既能降低血清TGF-β1及sTM水平和SLEDAI，又能改善腎臟病理變化。

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（收稿日期：2021-09-26）

①黑龍江省佳木斯市中心醫(yī)院 黑龍江 佳木斯 154002

②吉林省遼源市中心醫(yī)院

通信作者：薛健楠