薄型子宮內(nèi)膜的治療進(jìn)展

馮靜?倪麗霞

摘要：月經(jīng)周期中子宮內(nèi)膜的厚度在一定程度上反映了子宮內(nèi)膜的功能狀態(tài)，過薄的子宮內(nèi)膜會(huì)影響子宮內(nèi)膜容受性并導(dǎo)致胚胎種植率降低，從而導(dǎo)致臨床妊娠率、活產(chǎn)率的下降。近年來治療薄型子宮內(nèi)膜的方法多種多樣，如激素治療、改善子宮動(dòng)脈血流、宮腔灌注、再生醫(yī)學(xué)等，均有一定效果，但仍缺少療效確切的治療方案。本文旨在總結(jié)近年來薄型子宮內(nèi)膜的研究進(jìn)展，為將來臨床治療及科研創(chuàng)新提供新的方法和參考。

關(guān)鍵詞：薄型子宮內(nèi)膜;雌激素;盆底神經(jīng)肌肉電刺激;宮腔灌注

【中圖分類號】 R711.32 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）08--02

薄型子宮內(nèi)膜是指子宮內(nèi)膜厚度低于能夠獲得妊娠的閾厚度，目前臨床上多認(rèn)為子宮內(nèi)膜不足7mm即可影響正常妊娠，需臨床干預(yù)，故將子宮內(nèi)膜厚度≤7mm定義為薄型子宮內(nèi)膜[1]。探討薄型子宮內(nèi)膜的病因和治療，對于改善子宮內(nèi)膜容受性，提高胚胎種植率，從而提高臨床妊娠率，改善妊娠結(jié)局具有重要意義。目前治療薄型子宮內(nèi)膜的方法多種多樣，但仍缺少療效確切的治療方案。

1.薄型子宮內(nèi)膜的病因

1.1宮腔操作及感染：在宮腔里進(jìn)行的各種操作都可能引起子宮內(nèi)膜基底層損傷，受損的內(nèi)膜在修復(fù)過程中形成內(nèi)膜瘢痕或粘連，導(dǎo)致內(nèi)膜再生障礙。各種因素引起的病原體和生殖系統(tǒng)結(jié)核等入侵宮腔，造成宮腔感染，若累及到內(nèi)膜基底層，可對其造成損傷并再生困難。據(jù)統(tǒng)計(jì)約50%～60%的生殖器結(jié)核發(fā)生于子宮內(nèi)膜[2]，隨著病情不斷進(jìn)展，內(nèi)膜功能層形成結(jié)核結(jié)節(jié)，感染遷延不愈形成內(nèi)膜潰瘍甚至出現(xiàn)壞死組織，內(nèi)膜組織瘢痕化，宮腔形態(tài)發(fā)展成宮腔粘連，最后導(dǎo)致薄型子宮內(nèi)膜，甚至形成頑固型薄型子宮內(nèi)膜。

1.2內(nèi)分泌因素：Talukdar等[3]研究發(fā)現(xiàn)服用避孕藥5年以上人群的子宮內(nèi)膜厚度明顯低于服藥5年以下的人群。這可能與子宮內(nèi)膜長期處于高孕激素的環(huán)境下，對雌激素刺激反應(yīng)低下甚至無應(yīng)答有關(guān)。有研究稱臨床常用的促排卵藥物將影響子宮內(nèi)膜的發(fā)育與厚度[4]，如氯米芬不僅能拮抗雌激素還可減少子宮血流量，造成子宮內(nèi)膜增生障礙。

1.3年齡因素：賀麗人等[5]通過研究分析判斷出年齡較大的女性更容易患薄型子宮內(nèi)膜，年齡是重要的影響因素。

1.4特發(fā)性因素：臨床上發(fā)現(xiàn)有些患者既往沒有宮腔操作，內(nèi)分泌系統(tǒng)功能正常，僅在宮腔鏡檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜表面光滑菲薄淡白色，宮腔形態(tài)基本正常，稱為特發(fā)型薄型子宮內(nèi)膜。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)此類患者服用改善血流的藥物后，其內(nèi)膜厚度較前增加，推測特發(fā)型薄型子宮內(nèi)膜的發(fā)生可能與其內(nèi)膜下血流減少有關(guān)[6]。

2.薄型子宮內(nèi)膜的治療

2.1激素治療 常用的治療方法是口服、肌注或局部應(yīng)用雌激素，其他激素包括GnRHa、他莫西芬和生長激素等。大劑量使用雌激素或延長雌激素作用時(shí)間被廣泛應(yīng)用，提高血清中的雌激素水平可促進(jìn)子宮內(nèi)膜增生增厚，從而提高體外受精的妊娠率[7]。但卵泡期大量使用雌激素會(huì)抑制垂體分泌黃體生成激素，影響卵泡的發(fā)育和質(zhì)量;同時(shí)還可存在血栓、子宮內(nèi)膜病變等風(fēng)險(xiǎn)。

2.2增加子宮內(nèi)膜血流 常用藥物主要有維生素E、阿司匹林、硝酸甘油、枸櫞酸西地那非和乙酰可可堿等血管活性藥物，可促進(jìn)子宮內(nèi)膜血管的再生，提高子宮內(nèi)膜局部的血流灌注[8]。但由于種種原因均未在臨床上得到推廣。近些年關(guān)于盆底神經(jīng)肌肉電刺激治療薄型子宮內(nèi)膜的研究越來越多，此方法是通過調(diào)節(jié)放置在腹壁和陰道內(nèi)的電極釋放低頻電流，刺激盆底、子宮肌肉及血管平滑肌收縮與松弛。石薇等[9]通過研究得出此方法可改善盆底血液循環(huán)，降低血流阻力，增加子宮內(nèi)膜和內(nèi)膜下血供，促使子宮內(nèi)膜增殖，進(jìn)而提高子宮內(nèi)膜的容受性，提高妊娠率。此方法無不良反應(yīng)，患者依從性好，引起臨床高度關(guān)注，但因?yàn)橄嚓P(guān)研究的樣本量相對較小，缺乏良好的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，未成為臨床共識。

2.3宮腔局部藥物灌注 近年來宮腔藥物灌注逐漸引起社會(huì)廣泛關(guān)注，是治療薄型子宮內(nèi)膜的一個(gè)熱點(diǎn)。進(jìn)行宮腔灌注的藥物有富血小板血漿、堿性成纖維細(xì)胞生長因子、粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）、生長激素和人絨毛膜促性腺激素等。其中G-CSF具有抗炎、保護(hù)血管、促進(jìn)血管生長的作用，能促進(jìn)內(nèi)膜血管網(wǎng)再生。另外，G-CSF還可以刺激滋養(yǎng)原細(xì)胞增生，從而刺激子宮內(nèi)膜生長，提高胚胎種植率和臨床妊娠率。Xie等[10]、白春梅等[11]、張麗等[12]多位學(xué)者均發(fā)現(xiàn)宮內(nèi)灌注G-CSF不僅能改善薄型子宮內(nèi)膜的厚度，同時(shí)能降低周期取消率，提高妊娠率和種植率。但患者的選擇、灌注時(shí)機(jī)的把握、灌注藥物的用量及次數(shù)等，需進(jìn)一步大樣本研究得出更有力的依據(jù)。

2.4子宮內(nèi)膜表淺搔刮術(shù) 通過刺激損傷修復(fù)誘導(dǎo)相關(guān)的免疫應(yīng)答，促使血管活性物質(zhì)、細(xì)胞外基質(zhì)和生長因子等分泌，從而促進(jìn)腺上皮、血管以及基質(zhì)細(xì)胞生成，提高子宮內(nèi)膜對雌激素的敏感性，改善微血管的收縮和擴(kuò)張以增加子宮內(nèi)膜的血流灌注量，促使基質(zhì)細(xì)胞水腫及蛻膜化，改善胚胎著床[13]。關(guān)于此操作的時(shí)間、方式及頻率，目前無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，有待進(jìn)一步研究。

2.5高壓氧治療 主要是通過增加子宮內(nèi)膜組織中的血氧含量，促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞的分解與合成代謝，并且促使形成子宮內(nèi)膜血管和側(cè)支循環(huán)，從而提高子宮內(nèi)膜容受性，增加臨床妊娠率[14]。但目前需更多的理論與實(shí)踐研究。

2.6干細(xì)胞治療 主要包括骨髓間質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）、子宮內(nèi)膜干細(xì)胞、人胚胎干細(xì)胞、脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞、經(jīng)血干細(xì)胞、外周血干細(xì)胞和人臍帶華通膠間充質(zhì)干細(xì)胞等。有學(xué)者提出子宮內(nèi)膜功能層由內(nèi)膜干細(xì)胞介導(dǎo)其增生修復(fù)，骨髓干細(xì)胞可增加內(nèi)膜厚度，推測骨髓祖細(xì)胞或干細(xì)胞可用于治療薄型子宮內(nèi)膜。有研究顯示，BMSCs可以促進(jìn)內(nèi)膜增殖，增加子宮內(nèi)膜厚度[15]。另有研究報(bào)道了5例重度Asherman綜合征患者經(jīng)過宮腔內(nèi)注入含有干細(xì)胞的膠原蛋白材料后，子宮內(nèi)膜明顯增厚，成功妊娠并最終分娩[16]。但BMSCs需經(jīng)過骨髓穿刺這一侵入性操作獲取，可能給患者造成一定創(chuàng)傷，目前仍需進(jìn)一步地臨床研究不斷探索干細(xì)胞的應(yīng)用潛能。

2.7中醫(yī)療法 腎虛血瘀為子宮內(nèi)膜變薄的最主要病因。有研究表明針灸可以增加子宮內(nèi)膜厚度和提高妊娠率[7]。傳統(tǒng)的中成藥以活血化瘀、補(bǔ)腎健脾為治療原則，例如復(fù)方玄駒膠囊、坤泰膠囊、復(fù)方丹參滴丸和固腎安胎丸等，可能有助于提高子宮內(nèi)膜容受性[17]。

3.結(jié)語

綜上所述，根據(jù)患者自身的具體病情，可選擇不同的治療方案?，F(xiàn)在尚無統(tǒng)一的診療指南或共識，目前臨床上較為常規(guī)的治療方法是雌激素療法聯(lián)合其他輔助治療。有相關(guān)報(bào)道[18]盆底治療儀聯(lián)合G-CSF宮腔灌注可改善子宮內(nèi)膜容受性，雖然確切療效還需要進(jìn)一步研究，但為薄型子宮內(nèi)膜患者提供了新的治療思路。

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