巨噬細(xì)胞極化機(jī)制及其在常見(jiàn)疾病中的作用

王永康，李佳怡，關(guān)飛，雷家慧

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院病原生物學(xué)系，湖北 武漢 430030

巨噬細(xì)胞廣泛分布于結(jié)締組織以及各種實(shí)質(zhì)器官中，是人體重要的固有免疫細(xì)胞，具有很強(qiáng)的識(shí)別、殺傷病原體，以及攝取、加工、提呈抗原的能力。巨噬細(xì)胞由血液中的單核細(xì)胞遷移至不同的組織、器官中分化發(fā)育形成，在局部微環(huán)境的不同刺激下，可形成功能特性各不相同的兩個(gè)細(xì)胞亞群，即經(jīng)典活化型巨噬細(xì)胞（classical activated macrophage，M1 型）和選擇性活化型巨噬細(xì)胞（alternative activated macrophage，M2 型）[1]。M1 型具有促炎作用，可釋放促炎細(xì)胞因子以及溶酶體酶等物質(zhì)，從而參與炎癥反應(yīng)；M2型具有抗炎以及免疫調(diào)節(jié)的功能，在炎癥消退和組織器官重建中發(fā)揮一定作用。

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞極化在許多疾病的病理過(guò)程中發(fā)揮重要作用。M1 型作為促炎細(xì)胞，憑借其細(xì)胞毒性以及釋放的促炎細(xì)胞因子參與機(jī)體對(duì)病原體的清除，但同時(shí)也會(huì)引起組織器官的損傷，此時(shí)巨噬細(xì)胞表型會(huì)向M2型偏移，促進(jìn)組織重建和損傷修復(fù)[1]。因此M1/M2 的動(dòng)態(tài)平衡及失衡在不同疾病中的作用引起了越來(lái)越多研究者的關(guān)注[2]，本文通過(guò)描述巨噬細(xì)胞極化相關(guān)機(jī)制以及不同疾病中巨噬細(xì)胞表型平衡的研究進(jìn)展，以期從新的角度為臨床研究和治療提供思路和方法。

1 巨噬細(xì)胞極化機(jī)制

1.1 巨噬細(xì)胞極化誘導(dǎo)因子 在局部微環(huán)境中不同信號(hào)和細(xì)胞因子的刺激下，單核細(xì)胞可分化發(fā)育形成M1型或M2型。M1型巨噬細(xì)胞是在病原體相關(guān)分子模式（pathogen-associated molecular patterns,PAMPs）與細(xì)胞表面Toll 樣受體（Toll-like receptors,TLRs）結(jié)合產(chǎn)生的信號(hào)或Th1 細(xì)胞因子如干擾素γ（interferon-γ,IFN-γ）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）的刺激下誘導(dǎo)產(chǎn)生的。該類巨噬細(xì)胞富含溶酶體顆粒，可通過(guò)產(chǎn)生反應(yīng)性氧中間物（reactive oxygen intermediate,ROI）、一氧化氮（nitric oxide,NO）和釋放溶酶體酶等參與病原體清除，通過(guò)合成白細(xì)胞介素1β（interleukin-1β, IL-1β）、白細(xì)胞介素6（interleukin-6,IL-6）、TNF-α 等細(xì)胞因子以及CC 亞家族趨化因子配體2（CC chemokine ligand 2,CCL2）、CCL3、CXC 亞家族趨化因子配體8（CXC chemokine ligand 8,CXCL8）等趨化因子參與炎癥反應(yīng)[3]。M2型巨噬細(xì)胞則由局部微環(huán)境中Th2細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素4（interleukin-4, IL-4）和白細(xì)胞介素13（interleukin-13, IL-13）等介導(dǎo)形成，可通過(guò)合成分泌白細(xì)胞介素10（interleukin-10, IL-10）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor-β,TGF-β)、血小 板衍 生 生 長(zhǎng) 因 子（platelet derived growth factor,PDGF）和纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factor,FGF）參與組織修復(fù)、血管形成等生理過(guò)程，在一些病理性的纖維化以及腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程中也起到一定作用[4]。M2 型巨噬細(xì)胞又可分為M2a、M2b、M2c、M2d四種亞型[5]。

1.2 巨噬細(xì)胞極化分子機(jī)制 巨噬細(xì)胞極化在分子層面上是一個(gè)涉及多因子的復(fù)雜信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程，同時(shí)也受到多種信號(hào)分子的調(diào)控?，F(xiàn)有大量研究關(guān)注巨噬細(xì)胞極化涉及的信號(hào)通路，包括非受體型酪氨酸蛋白激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（janus kinases/signal transduction and activator of transcription, JAK/STAT）通路、干擾素調(diào)節(jié)因子（interferon regulatory factors,IRFs）通路、Notch 信號(hào)通路、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B,PI3K/Akt）通路等，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)一些調(diào)控巨噬細(xì)胞極化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子如核因子-κB（nuclear factor-κB, NF-κB）、激活蛋白1（activator protein 1,AP-1）、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ（peroxisome proliferator-activated receptor-γ,PPAR-γ）、cAMP 反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP-responsive element-binding protein, CREB）、Krüppel 樣因子4（Krüppel-like factor 4,KLF4）等[6]。這些因素共同調(diào)控巨噬細(xì)胞的極化，控制其極化方向，實(shí)現(xiàn)M1/M2的動(dòng)態(tài)平衡[7]。

1.2.1 JAK/STAT STATs已在哺乳動(dòng)物的不同組織器官中被發(fā)現(xiàn)，是一種能夠與基因調(diào)控區(qū)DNA結(jié)合以控制基因轉(zhuǎn)錄的轉(zhuǎn)錄因子[8]。由于STATs 的活化依賴于JAKs，因此形成JAK/STAT 信號(hào)通路[9]。在巨噬細(xì)胞極化過(guò)程中，STATs在相應(yīng)的JAKs作用下發(fā)生磷酸化并形成二聚體，使其與受體的親和力下降進(jìn)而游離出來(lái)，進(jìn)入核內(nèi)發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)（圖1）。該條通路可接受來(lái)自不同細(xì)胞因子受體的信號(hào)，活化不同亞型的STATs。細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)抑制因子（suppressor of cytokine signaling, SOCS）是JAK/STAT 信號(hào)通路的抑制劑，該家族由SOCS1-3組成，已證實(shí)缺失SOCS3 會(huì)導(dǎo)致STAT3 的過(guò)度激活，引起抗腫瘤免疫反應(yīng)強(qiáng)度減弱[10]。

已有研究證實(shí)，脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）通過(guò)TLR4 通路激活JAK2/STAT1 促進(jìn)巨噬細(xì)胞M1 型極化[11]。IFN-γ 作為最強(qiáng)的巨噬細(xì)胞活化因子之一，與細(xì)胞表面受體IFN-γ 受體結(jié)合激活下游STAT1，增加巨噬細(xì)胞殺傷病原體的能力并促進(jìn)促炎因子的合成釋放，使細(xì)胞傾向M1 表型[12]。另一方面，IL-4、IL-10、IL-13等通過(guò)JAK/STAT通路使極化傾向M2 型，其中IL-4 與表面受體結(jié)合后激活STAT3/6；IL-10 活化STAT3；IL-13 既能活化STAT3/6也能活化STAT1，但前者處于優(yōu)勢(shì)[13]。

由此可知，STAT1 和STAT3/6 活化水平的平衡與巨噬細(xì)胞的表型密切相關(guān)。而兩者之間同時(shí)存在相互拮抗關(guān)系，例如IL-4 可通過(guò)活化STAT3/6 抑制IFN-γ 對(duì)巨噬細(xì)胞的刺激。除此之外，也有研究發(fā)現(xiàn)TLRs 信號(hào)通路與JAK/STAT 信號(hào)通路也存在相互作用關(guān)系，除了上文中提到的LPS 通過(guò)TLR4通路激活JAK2/STAT1之外，IFN-γ在激活巨噬細(xì)胞的同時(shí)還會(huì)增強(qiáng)其對(duì)TLR4 配體的應(yīng)答反應(yīng)，表明兩條通路在STATs水平上存在交叉關(guān)系[14]。

1.2.2 IRFs IRFs 是一類能調(diào)控IFN 基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子，它們通過(guò)結(jié)合IFN 基因順式作用元件和干擾素刺激性反應(yīng)元件（interferon-stimulated response elements, ISRE）上完成效應(yīng)，在細(xì)胞分化發(fā)育和免疫調(diào)節(jié)中均具有重要作用。

不同IRFs 通過(guò)不同的信號(hào)通路會(huì)對(duì)不同免疫細(xì)胞產(chǎn)生不同的作用[15]。在巨噬細(xì)胞活化的過(guò)程中，IRF1、IRF5、IRF8 使巨噬細(xì)胞表型傾向M1 型，IRF3、IRF4 使巨噬細(xì)胞表型傾向M2 型（圖1）。IRF1 或IRF2 基因的缺失均會(huì)抑制炎癥反應(yīng)，IRF4也可調(diào)節(jié)IL-4引起的巨噬細(xì)胞的M2型活化[16]。研究表明，TLRs 引起的信號(hào)傳遞過(guò)程可通過(guò)影響IRFs 從而影響巨噬細(xì)胞極化過(guò)程，經(jīng)IFN-γ 活化后的巨噬細(xì)胞在接受來(lái)自TLR4 配體的刺激時(shí)，IRF8和相應(yīng)的促炎細(xì)胞因子均表達(dá)增強(qiáng)，表明IFN 通路和TLR4 通路在IRF8 水平存在交叉關(guān)系，總體效應(yīng)為促進(jìn)M1 型極化[17]。同時(shí)IRF4 和IRF5 都可與TLRs 的接頭分子——髓樣分化因子88（myeloid differentiation factor 88,MyD88）結(jié)合并向下游信號(hào)分子傳遞信號(hào)，兩者通過(guò)這一競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系保持巨噬細(xì)胞促炎和抗炎狀態(tài)的平衡[18]。

1.2.3 PI3K/Akt PI3K/Akt 信號(hào)通路不僅參與巨噬細(xì)胞的活化過(guò)程，在其生長(zhǎng)、發(fā)育、遷移中均起到一定作用，是影響細(xì)胞生存的一條重要通路。PI3K是一種將磷脂酰肌醇（4,5）二磷酸[phosphatidylinositol（4,5）bisphosphate,PI（4,5）P2]磷酸化產(chǎn)生3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇[phosphatidylinositol（3, 4, 5）trisphosphate，PI（3,4,5）P3]的磷脂酰肌醇激酶，已發(fā)現(xiàn)三種同工酶，其中Ⅰ型PI3K能接受來(lái)自細(xì)胞表面受體的信號(hào)傳遞[19]。

Akt 由三種絲/蘇氨酸蛋白激酶（Akt 1-3）組成，與PIP3 都具有PH 結(jié)構(gòu)域（pleckstrin homolgy domain），兩者相互作用后導(dǎo)致Akt磷酸化并發(fā)生構(gòu)象改變?；罨蟮腁kt 發(fā)生轉(zhuǎn)位，進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核中與下游信號(hào)分子作用完成信號(hào)傳遞[20]（圖1）。該條信號(hào)通路在巨噬細(xì)胞活化過(guò)程中起到抗炎作用，降低巨噬細(xì)胞對(duì)LPS的敏感程度。研究表明通過(guò)抑制PI3K 信號(hào)，可以增強(qiáng)NF-κB 的激活和iNOS的合成，促進(jìn)M1 型極化[21]。相反，如果缺乏PI3K/Akt信號(hào)通路的負(fù)向調(diào)節(jié)因子，如Ship和Pten，會(huì)導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子分泌減少并誘導(dǎo)合成M2型巨噬細(xì)胞表面標(biāo)志物，使巨噬細(xì)胞表型傾向M2型[22]。

1.2.4 NF-κB 在靜息狀態(tài)下，核因子蛋白NF-κB與抑制蛋白IκB結(jié)合以無(wú)活性的形式存在于細(xì)胞質(zhì)中；炎性細(xì)胞因子、氧化劑等刺激后，IκB被磷酸化，與NF-κB解離，游離的NF-κB進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)與基因調(diào)控區(qū)結(jié)合，從而完成調(diào)節(jié)基因表達(dá)的生物學(xué)效應(yīng)[23]（圖1）。有研究證實(shí)，除TLR3 之外的TLRs 均可導(dǎo)致NF-κB的激活和游離，表明NF-κB在巨噬細(xì)胞識(shí)別病原體后激活的過(guò)程中起到重要作用[24]。當(dāng)TLRs 結(jié)合特定配體如PAMP、細(xì)胞因子等時(shí)，巨噬細(xì)胞會(huì)啟動(dòng)NF-κB介導(dǎo)的信號(hào)傳遞過(guò)程，多數(shù)情況下會(huì)導(dǎo)致促炎相關(guān)基因表達(dá)上升，使巨噬細(xì)胞表型傾向M1型。但有研究發(fā)現(xiàn)NF-κB的兩個(gè)亞基組成存在兩種形式，即促炎的p65/p50 型和抗炎的p50/p50 型，表明不同形式的NF-κB 活化會(huì)導(dǎo)致巨噬細(xì)胞表型的變換[25]，體現(xiàn)其在免疫應(yīng)答中的可塑性，有利于適應(yīng)局部微環(huán)境的構(gòu)成變化。

2 巨噬細(xì)胞在常見(jiàn)疾病中的極化

2.1 腫瘤 腫瘤一直是人類健康的重大威脅，腫瘤微環(huán)境（tumor micro environment,TME）作為腫瘤細(xì)胞的生存環(huán)境，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。其中腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophages, TAMs）是TME 的重要組成部分，主要通過(guò)其分泌的細(xì)胞因子與腫瘤細(xì)胞相互作用進(jìn)而與血管再生、淋巴管生成、腫瘤的生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[26-27]。TAM在TME中可分為M1和M2型，他們對(duì)腫瘤的作用有所不同。

在乳腺癌中，乳腺癌微環(huán)境中乳酸濃度高于正常水平，它通過(guò)ERK/STAT3信號(hào)激活促使巨噬細(xì)胞分化為M2表型，然后促進(jìn)血管生成、癌細(xì)胞遷移和侵襲[28]；另有研究表明M2 巨噬細(xì)胞分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor,VEGF），刺激前列腺相關(guān)轉(zhuǎn)錄本6（prostate cancer associated transcript 6,PCAT6）上調(diào)，通過(guò)內(nèi)源競(jìng)爭(zhēng)RNA（competing endogenous RNAs, ceRNA）和去泛素化模式調(diào)控VEGFR2的表達(dá)從而促進(jìn)三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer,TNBC）的發(fā)生[29]。這些結(jié)果表明，M2 型巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤有一定的促進(jìn)作用。同時(shí)，有研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)二甲雙胍治療的乳腺癌癌細(xì)胞增加了巨噬細(xì)胞中M1 型相關(guān)細(xì)胞因子IL-12 和TNF-α的表達(dá)，降低了M2型相關(guān)細(xì)胞因子IL-8、IL-10和TGF-β的表達(dá)，并通過(guò)激活癌細(xì)胞AMPK-NFκB 信號(hào)通路調(diào)節(jié)M1/M2 的表達(dá)，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化成M1這種抗腫瘤表型[30]。這或許可以提示，M1/M2 平衡的調(diào)節(jié)可作為乳腺癌的預(yù)后指標(biāo)，同時(shí)為抗腫瘤的研究路線提供新思路。

在肝癌中，腫瘤細(xì)胞來(lái)源的Wnt 配體通過(guò)典型的Wnt/β-連環(huán)蛋白（Wnt/β-catenin）信號(hào)刺激TAMs的M2樣極化，從而導(dǎo)致肝癌中腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、遷移、轉(zhuǎn)移和免疫抑制[31]。同時(shí)有報(bào)道稱與M1 型巨噬細(xì)胞共培養(yǎng)的肝癌細(xì)胞活力、增殖、侵襲、遷移、耐藥性更低，細(xì)胞凋亡增加；而肝癌細(xì)胞在與M2型巨噬細(xì)胞共培養(yǎng)中產(chǎn)生了相互促進(jìn)的作用，實(shí)驗(yàn)通過(guò)抑制IL-6/STAT3 信號(hào)通路可以使巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)镸1 型，加強(qiáng)TAM 對(duì)肝癌細(xì)胞的作用[32]。這都表明M2型巨噬細(xì)胞對(duì)肝癌有促進(jìn)作用，M1型對(duì)肝癌有抑制作用，因此抑制巨噬細(xì)胞向M2 表型極化或促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2型轉(zhuǎn)化為M1型，可以抑制肝癌的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移。

針對(duì)腫瘤的治療，已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)富含組氨酸糖蛋白（histidine-rich glycoprotein,HRG）對(duì)TAM 極化的調(diào)節(jié)主要依賴于胎盤生長(zhǎng)因子（placental growth factor, PlGF）的下調(diào)，HRG/PlGF 調(diào)節(jié)能使M2 型TAM 轉(zhuǎn)化為M1 型TAM，促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)和血管正?；瑴p少腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[33]。因此，探索Ml 和M2 型TAM 間 的 關(guān)系，誘 導(dǎo)M2 向M1 型TAM的極化很可能成為未來(lái)腫瘤治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

2.2 代謝性疾病 隨著物質(zhì)條件的豐富，肥胖的發(fā)病率越來(lái)越高，并且肥胖常伴隨著一系列的代謝性疾病，包括胰島素抵抗、Ⅱ型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化等，嚴(yán)重威脅人類健康，因此肥胖及相關(guān)的代謝綜合征已成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。研究證實(shí)巨噬細(xì)胞極化在肥胖相關(guān)代謝性疾病中發(fā)揮著重要作用。

脂肪組織巨噬細(xì)胞（adipose tissue macrophages,ATMs）在肥胖過(guò)程中大量浸潤(rùn)脂肪組織，并以冠狀結(jié)構(gòu)排列在脂肪細(xì)胞周圍[36]。ATM 表型可分為M1 型和M2 型，在動(dòng)物試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)體重較輕的小鼠ATM 表達(dá)了M2 型巨噬細(xì)胞的許多特征基因（如IL-10 和Arg1），而飲食誘導(dǎo)的肥胖降低了這些基因在ATM中的表達(dá)，而增加了M1型巨噬細(xì)胞特有的編碼基因的表達(dá)。因此，飲食誘導(dǎo)的肥胖導(dǎo)致體型較瘦的動(dòng)物ATM 的激活狀態(tài)從可能保護(hù)脂肪細(xì)胞免受炎癥的M2型轉(zhuǎn)變?yōu)橛兄谝葝u素抵抗的M1 型促炎癥狀態(tài)[34]。同樣，體型較瘦或正常的人其巨噬細(xì)胞表達(dá)高水平的抗炎M2 型特征基因[35]。并且有實(shí)驗(yàn)表明在重度肥胖患者進(jìn)行減肥手術(shù)后，機(jī)體巨噬細(xì)胞數(shù)量降低，且極化表型由M1型向M2 型轉(zhuǎn)化，炎癥因子表達(dá)下降[36]。在最近的動(dòng)物研究中也發(fā)現(xiàn)，芝麻酚治療的小鼠脂肪組織巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)減少, M1 型巨噬細(xì)胞標(biāo)志物（如CD11c、TNF-α 和IL-6）mRNA 表達(dá)減少，M2 型標(biāo)志物（如IL-10和Arg1）mRNA表達(dá)增加，改善了肥胖小鼠脂肪組織炎癥和血脂[37]。這或許為尋找或研發(fā)治療肥胖的相應(yīng)藥物提供了新的方向。

肥胖誘導(dǎo)的ATM 募集和激活在胰島素抵抗和Ⅱ型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus,T2MD）的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用，巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子和趨化因子引起局部和全身炎癥，這種情況導(dǎo)致胰腺β 細(xì)胞功能障礙和肝臟、脂肪和骨骼肌組織中的胰島素抵抗，進(jìn)而引發(fā)糖尿病[38]。M2 型ATM 能通過(guò)釋放TGF-β1 等多種信號(hào)分子調(diào)控β 細(xì)胞增殖，此外，M2型ATM還分泌Wnt配體，從而激活Wnt信號(hào)通路，以及β-catenin，支持β 細(xì)胞復(fù)制[39]。有研究人員在對(duì)間充質(zhì)細(xì)胞（mesenchymal stem cells,MSCs）保護(hù)胰島的相關(guān)機(jī)制研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，在給T2MD 小鼠注射人臍帶來(lái)源的MSCs（human umbilical cord mesenchymal stem cells,hUC-MSCs）后，小鼠胰腺炎癥明顯受到抑制，局部M1巨噬細(xì)胞向抗炎M2樣狀態(tài)轉(zhuǎn)變，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)脂肪組織大量聚集的M1型巨噬細(xì)胞阻斷hUC-MSCs 對(duì)巨噬細(xì)胞的作用，導(dǎo)致T2MD小鼠β細(xì)胞功能和葡萄糖穩(wěn)態(tài)的恢復(fù)受到抑制，但M1刺激hUC-MSCs增加了IL-6的分泌，單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte ehemoattractant protein-1, MCP-1）與IL-6 共同作用，引導(dǎo)巨噬細(xì)胞從M1 型極化到M2 型，恢復(fù)胰島正常功能，緩解糖尿病[40]。目前治療糖尿病的藥物有鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2（sodium-glucose co-transporter 2, SGLT2）抑制劑，其通過(guò)抑制腎臟葡萄糖的再吸收而增加尿葡萄糖排泄，從而產(chǎn)生隨后的降血糖作用。有研究報(bào)道了SGLT2抑制劑恩格列凈發(fā)揮作用的相關(guān)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)恩格列凈可通過(guò)激活M2型巨噬細(xì)胞來(lái)增加白色脂肪組織的脂肪利用率和褐變，并減輕了肥胖誘導(dǎo)的炎癥和胰島素抵抗。由此表明，恩格列凈通過(guò)促進(jìn)ATM極化成M2型來(lái)緩解胰島素抵抗，進(jìn)而降血糖來(lái)治療糖尿病[41]。

綜上，調(diào)節(jié)ATM 的功能和表型，是治療肥胖相關(guān)代謝疾病的重要靶點(diǎn)。

2.3 炎癥性疾病 炎癥是機(jī)體防御感染及修復(fù)損傷的保護(hù)性反應(yīng)，但過(guò)度強(qiáng)烈的炎癥和持續(xù)的慢性炎癥則與許多疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。其中巨噬細(xì)胞作為炎癥細(xì)胞的重要參與者，可通過(guò)其不同極化狀態(tài)的調(diào)控，發(fā)揮維持炎癥反應(yīng)平衡的功能。

急性胰腺炎是多種病因?qū)е乱让冈谝认賰?nèi)被激活后引起胰腺組織自身消化、水腫、出血甚至壞死的炎癥反應(yīng)，不同亞型的肝巨噬細(xì)胞、腹腔巨噬細(xì)胞、肺巨噬細(xì)胞在其疾病進(jìn)展中發(fā)揮重要作用[42]。一般而言，M1型巨噬細(xì)胞具有引導(dǎo)急性炎癥反應(yīng)的能力，而M2型巨噬細(xì)胞具有調(diào)節(jié)因子活性，負(fù)性調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子[43]。在胰管內(nèi)注射5%?；悄懰徕c誘導(dǎo)的小鼠急性胰腺炎模型中，急性胰腺炎發(fā)生后4～16 h，肝巨噬細(xì)胞呈現(xiàn)M1極化[44]。此外，有團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)CO結(jié)合的血紅蛋白囊泡（CO-hemoglobin vesicles, CO-HbV）治療使巨噬細(xì)胞極化為M2型，并且在一項(xiàng)使用急性胰腺炎模型小鼠作為炎癥疾病模型的研究中，CO-HbV 治療也傾向于使巨噬細(xì)胞極化向M2型[45]。在對(duì)重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis,SAP）的治療方案進(jìn)行研究時(shí)，腹腔穿刺引流可通過(guò)增加大鼠腹腔巨噬細(xì)胞的M2極化抑制炎癥反應(yīng)，進(jìn)而起到緩解SAP 病情的作用[46]。急性肺損傷（acute lung injury,ALI）是SAP中最常見(jiàn)的胰腺外并發(fā)癥，在急性胰腺炎早期階段，肺巨噬細(xì)胞極化為M1 表型，表達(dá)了高水平的干擾素調(diào)節(jié)因子5（interferon regulatory factor 5, IRF5）。通過(guò)IL-4/IRF5 特異的小干擾RNA（small interfering RNA,siRNA）降低IRF5 的表達(dá)，逆轉(zhuǎn)胰腺炎誘導(dǎo)的ALI 相關(guān)SAP 肺巨噬細(xì)胞從M1 表型到M2 表型，從而緩解病情[47]。因此，探究和調(diào)控人體內(nèi)M2型和M1 型巨噬細(xì)胞的相互轉(zhuǎn)化，可能會(huì)成為未來(lái)治療急性胰腺炎的重要方向。

動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis,AS）是一種慢性血管炎癥性疾病，是引起冠心病、腦梗死、外周血管病的主要原因，其主要臨床特征是脂質(zhì)的大量沉積、組織的病變壞死和膠原纖維的增生，涉及血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等多種細(xì)胞，其中單核巨噬細(xì)胞扮演著重要的角色[48]。該疾病中巨噬細(xì)胞處于一個(gè)復(fù)雜多變的微環(huán)境中，并且這些復(fù)雜多變的刺激影響著巨噬細(xì)胞的表型。有研究發(fā)現(xiàn)，下肢動(dòng)脈粥樣硬化（lower etremity atherosclerotic disease, LEAD）患者病變血管中巨噬細(xì)胞向M1表型極化且抑制M2表型極化，而且動(dòng)脈血管腔狹窄程度越大，巨噬細(xì)胞向M1表型極化越多，提示M1 表型極化程度與動(dòng)脈狹窄程度呈正相關(guān)性[49]。同時(shí)，有動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)早期AS 病灶中巨噬細(xì)胞以分泌ArgⅠ的M2型為主，而晚期病灶則以分泌ArgⅡ?yàn)橹鞯腗1型巨噬細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)[50]，這提示M1型巨噬細(xì)胞加劇動(dòng)脈粥樣硬化炎癥反應(yīng)使斑塊不穩(wěn)定甚至破裂，M2 型巨噬細(xì)胞能穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，延緩疾病進(jìn)展。最近有研究發(fā)現(xiàn)黃連解毒湯可通過(guò)抑制M1型巨噬細(xì)胞極化、促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞極化，減少炎癥反應(yīng)，維持動(dòng)脈內(nèi)粥樣斑塊的穩(wěn)定性，從而發(fā)揮抗AS 的作用[51]。因此，控制M2 型巨噬細(xì)胞定向分化可能成為治療AS的新靶點(diǎn)。

綜上，炎癥相關(guān)疾病中，M1型巨噬細(xì)胞主要發(fā)揮促炎作用，M2型巨噬細(xì)胞主要發(fā)揮抗炎作用，這兩種表型的比例在炎癥發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著重要作用。目前來(lái)看，探尋促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞向M2型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化是治療炎癥性疾病的可能方向之一。

3 結(jié) 語(yǔ)

巨噬細(xì)胞作為人體重要的固有免疫細(xì)胞，其不同表型在不同生理過(guò)程中都發(fā)揮著重要作用。其中M1型主要起促進(jìn)炎癥的作用，M2型主要起抑制炎癥的作用。兩種表型的動(dòng)態(tài)平衡是維持人體穩(wěn)態(tài)的重要條件，且通過(guò)ERK/STAT3 通路、Wnt/βcatenin 通路、IL-6/STAT3 通路等在多種疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。因此研究巨噬細(xì)胞極化的信號(hào)通路以及在疾病中的作用，對(duì)于調(diào)節(jié)兩種表型的相互轉(zhuǎn)化以達(dá)到多種疾病的治療有著重要意義，并且可以為預(yù)防腫瘤提供理論基礎(chǔ)。