全球藥品供應依賴中國

孫曉萌

《中國經濟周刊》首席攝影記者? 肖翊I攝

2020年春季，日本化學公司Katsura Chemical的總裁Ryotaro Katsura為印度的一種原料藥延遲發(fā)貨而煩惱?！安挥脫??！庇《裙桃恢眻猿只卮疬@句話。在無數(shù)催促的電話和電子郵件中，Ryotaro Katsura終于找到了問題的根源。

這種原料藥的化學品僅由一家中國供應商生產，而該供應商受到疫情影響，無法供貨。由此可見中國的活性藥物成分 （API，中國稱活性藥物成分為原料藥，我國規(guī)定原料藥不包含中間體，對中間體沒有藥品生產質量管理規(guī)范的強制要求，但是美國食品藥品監(jiān)督管理局要求中間體也需要注冊，文章對于中國原料藥的界定，包含關鍵原材料和中間體） 市場的占有程度和全球藥品供應鏈對中國的依賴程度，而疫情正揭示了這一事實。隨著國際局勢的變化，這種供應鏈狀態(tài)讓西方很是擔憂，一些國家正試圖擺脫中國原料藥供應的影響。

近幾十年來，隨著藥物生產從西方轉移到東方，中國不僅是主要的制藥競賽者，且已經成為原料藥的頂級生產商。

原料藥（API）是影響健康的藥物成分，可以抑制疾病或緩解癥狀。進一步細分，原料藥由關鍵原材料（KSM，通常是批量生產的，簡單但用途廣泛的化學品）和中間體合成。許多原料藥生產商需要從中國進口原材料，很少有制藥公司會處理從關鍵原材料到成品藥的整個過程。大多數(shù)要買進一些材料，尤其是仿制藥制造商。當關鍵原材料和中間體合成原料藥后，第二步則是配方生產，就是將賦形劑物質與原料藥結合，例如片劑、膠囊、軟膏，也就是所謂的成品藥。比如，阿莫西林膠囊叫成品藥制劑，阿莫西林叫原料藥，6-APA叫中間體。

“如果你跟著（藥品）供應鏈走，遲早會碰到中國?！比毡舅帢I(yè)貿易協(xié)會會長Ichiro Fujikawa說。

20世紀90年代中期，當時的西方和日本生產了全球約90%的原料藥。而到了2017年，據(jù)英國藥品和保健品監(jiān)管部門估計，中國生產了全球大約40%的原料藥。

德勤表示，中國在抗生素或維生素等“低成本和非專利原料藥”方面具有很大優(yōu)勢，因為中國的生產成本低于西方。如果沿著上游追蹤關鍵原材料，中國在原料藥的市場份額會更大。

即便是印度，這個通常被認為可以替代中國的制藥巨頭，也嚴重依賴中國的供應。根據(jù)歐盟委員會的數(shù)據(jù)，印度約占全球仿制藥需求的20%，但它從中國進口了約70%的原料藥。據(jù)印度藥品出口促進委員會 （Pharmexcil） 稱，對于一些藥物，例如布洛芬，印度從中國采購了大多數(shù)原料藥。此外，雖然印度是最大的原料藥出口國之一，但這些原料藥的許多關鍵原材料和中間體都來自中國。

對于西方制藥公司來說，從中國和印度采購原料藥是有價格優(yōu)勢的，新興制藥國家可以在更寬松的環(huán)境標準下以更少的成本去生產。

原料藥的注冊數(shù)據(jù)顯示了這一轉變。2021年，中國在日本的藥品主文件系統(tǒng)（日本藥品和醫(yī)療器械局的原料藥詳細信息登記系統(tǒng)）下的新申請中名列前茅。在這一系統(tǒng)中，原料藥制造商需要提交他們的數(shù)據(jù)，以便將來在日本進行原料藥銷售。直到21世紀10年代初，日本和歐洲的原料藥數(shù)據(jù)，仍占據(jù)新提交數(shù)據(jù)的主要部分，但此后，中國和印度都提高了他們的參與度。

在歐洲，也有同樣的趨勢。歐洲藥品質量管理局（EDQM）會為原料藥頒發(fā)質量證書，稱為CEP合格證書。這其中，中國原料藥合格份額迅速增加，占新申請的20%以上。此外有數(shù)據(jù)顯示，一些化學物質，如高膽固醇藥物辛伐他?。ňS妥力），已經沒有歐洲生產商持有該藥物的CEP證書了。這表明一些以前在歐洲生產的API，如今也不再如此。

“制造商面臨著壓低價格的巨大壓力?！鄙茖W咨詢公司MundiCare的合伙人 Andreas Meiser說。實現(xiàn)這一目標的策略是“將原料藥生產外包給亞洲，尤其是中國和印度”。

在原料藥價格方面，中國具有顯著優(yōu)勢。據(jù)畢馬威的研究，在中國生產一種藥物的成本通常比在印度低 20%，這在很大程度上要歸功于更便宜的原材料，原材料通常高達總成本的三分之二。例如，一種叫拉米夫定的藥物，如果由中國制造商生產，每公斤售價是120美元，而印度制造則為每公斤137美元。

不僅僅是原料藥，低價也使得仿制藥大行其道。仿制藥由于比品牌藥物便宜得多，目前已成為各國減少醫(yī)保支出的重要手段。根據(jù)美國醫(yī)療保健咨詢公司昆泰公司（IQVIA）的數(shù)據(jù)，仿制藥占美國所有處方藥的90%左右，高于2005年的50%。

使仿制藥具有競爭力的唯一因素還是價格。根據(jù)德國仿制藥工業(yè)集團Pro Generika的說法，在德國，仿制藥日均成本僅為6歐分，和一塊泡泡糖一樣便宜。

印度難以生產更便宜的原料藥的原因是，生產關鍵原材料KSM和中間體等原材料的印度制造商越來越少。舉例來說，胞嘧啶是拉米夫定的KSM，但印度制造商很少生產這種KSM。因此，制造商只能從中國進口胞嘧啶。

同時，中國也有巨大的生產規(guī)模優(yōu)勢。對于某些原料藥，中國公司的產能是印度同行的兩倍多。以阿莫西林為例，中國的平均產能為14000噸，而據(jù)畢馬威和印度工業(yè)聯(lián)合會 （CII）的研究，印度的阿莫西林產能只有5000噸。

中國政府自己也很清楚原料藥行業(yè)的價值。自2000年以來，API工廠東遷的同時，政府也實施了許多鼓勵生產的法律法規(guī)，其中包括2005年的《藥品注冊管理辦法》，該辦法公布后，藥品審批速度得到提升。

2021年，國家發(fā)改委、工業(yè)和信息化部聯(lián)合印發(fā)《關于推動原料藥產業(yè)高質量發(fā)展實施方案的通知》，不僅指出中國原料藥產業(yè)發(fā)展的不足，同時指出了未來產業(yè)發(fā)展的基本原則、發(fā)展目標和重點任務。國家發(fā)改委產業(yè)司在發(fā)文解讀時稱，“原料藥是我國醫(yī)藥產業(yè)參與國際競爭的優(yōu)勢長板”。

原料藥行業(yè)的短板在全球是一致的，由于原料藥生產涉及化學反應，考慮到它們對環(huán)境的影響，西方國家對原料藥生產的審查越發(fā)嚴格。普華永道在法國的研究發(fā)現(xiàn)，生產API的每個制造步驟都有潛在的污染風險，這些制造技術可能會將化學廢物留在空氣、水或土壤中，處理此類危險廢物并確保安全，對藥企來說代價高昂。

“出于環(huán)境原因，我們已經改變了原料藥的生產流程?！蔽靼嘌涝纤幹圃旃綧edichem的首席執(zhí)行官Elisabeth Stampa說，“在某些情況下，我們不得不因價格原因停止生產一些產品?！?/p>

在她看來，歐洲原料藥行業(yè)現(xiàn)在面臨很多問題，為了適應新的環(huán)境標準，她的公司已經改變了阿莫沙平和洛沙平的生產工藝。一些原料藥生產幾乎無利可圖，Medichem公司已經停止生產美托洛爾等多種藥物。

受到疫情影響，印度政府2020年4月對撲熱息痛和克林霉素等藥物的原料藥實施了出口限制。當時印度對這些藥物需求量很大，而這些藥物的原料藥，印度需要從中國進口。

在關鍵原材料的供應上，Pro Generika的總經理Bork Bretthauer表示：“關鍵原材料KSM生產成本通常取決于數(shù)量，公司生產的量越多，每單位產量的成本就越低。為了獲得最便宜的報價，市場多年來也在不斷整合?！?/p>

來源：歐洲藥品質量管理局 （EDQM）? ?截圖來源：日經亞洲

前文的日本化學公司老板Katsura表示，一些中國制造商“可能不知道自己是唯一生產某些關鍵原材料的公司，而許多‘唯一制造商’卻由于盈利能力低而逐漸退出市場”。

供應鏈擔憂并非是伴隨新冠肺炎疫情突然出現(xiàn)的。“在疫情開始之前，供應鏈的地理集中程度是我們公司最關心的問題?！币獯罄幤驞ipharma的API業(yè)務負責人Andrew Gradozzi說。有時，確實存在找不到第二家可靠的供應商這種情況。Gradozzi稱，公司已尋求在地域上分散API來源，并開始“內部生產原材料”，以盡量減少短缺的風險。

即便在中國，原料藥生產商在地理上也很集中。在中國原料藥注冊企業(yè)中，40%以上位于上海、浙江和江蘇。而目前中國的疫情動態(tài)，也深深牽動全球藥企的神經。印度工業(yè)發(fā)展研究所副教授Reji K. Joseph說：“如果中國停止供應青霉素會怎樣？印度沒有制造工廠，而且很難找到另一個供應來源?！?/p>

德勤中國生命科學和醫(yī)療保健業(yè)務負責人Jens Ewert稱，中國已經意識到本地生產原料藥的重要性，這“不僅是為了降低成本”，也是為了確保國內供應。Ewert說，這也適用于新冠疫苗?！爸袊梢匝杆匍_發(fā)新冠疫苗的關鍵因素之一，是當?shù)刂扑幑究梢灾苯拥孬@得原料藥，而許多國家還要等待進口?！?/p>

從美國、歐盟到印度、日本，各國都在試圖擺脫這種依賴。

印度儲備銀行2021年7月發(fā)布的一份題為《印度藥品出口驅動因素》的公告指出，過去20年，印度對成品制劑的關注導致了對內部原料藥制造業(yè)的疏忽。根據(jù)波士頓咨詢集團（BCG）和印度工業(yè)聯(lián)合會（CII）的報告，印度進口的中國原料藥，主要包括對乙酰氨基酚等止痛藥，阿莫西林等抗感染藥，二甲雙胍等抗糖尿病藥，以及雷尼替丁等抗?jié)兯帯?/p>

2020年3月，印度政府公布了一項鼓勵國內生產原料藥API和關鍵原材料KSM等藥物的計劃，其中包括一項價值9億美元的生產激勵 （PLI） 計劃。該計劃會為53種重要API、KSM等藥物的制造商提供資金保障，這53種藥物高度依賴中國進口。

這項計劃是為了激勵印度的生產，以降低價格，讓印度原料藥與進口原料藥相比更具競爭力。印度咨詢公司Praxis Global Alliance的管理合伙人Sumit Goel說：“雖然印度在某些領域也擁有強大的原料藥制造能力，但由于規(guī)模和監(jiān)管政策等因素，中國原料藥企業(yè)已經形成了優(yōu)勢?！?/p>

法國政府于2020年6月宣布，將恢復撲熱息痛這一原料藥的生產，撲熱息痛12年前在法國停產。這是一種廉價藥物，通常在法國藥店以3美元左右價格出售。Pro Generika公司的 Bretthauer 警告說：“回流必須是可持續(xù)的，但前提是這些產品的售價可以維持在更高的水平。只有這樣，藥品生產商才能負擔得起購買更昂貴的歐洲原料藥，而不是在世界市場上以更低的價格購買?！?/p>

惠譽國際評級的Flora Zhu表示，盡管談到了供應鏈“回流”，但趨勢并未轉向不利于中國的方向?！艾F(xiàn)階段供應鏈回流的規(guī)模有限，鑒于中國顯著的成本優(yōu)勢，全球制藥公司仍會從中國采購大部分原料藥。”

與此同時，中國正在經歷與西方相似的演變，更加關注環(huán)境問題。雖然一些原料藥公司被擠出市場，但觀察人士認為，中國的這些產業(yè)改革并沒有導致中國原料藥行業(yè)的空心化，而是變得更加強大。

2015年，國務院印發(fā)《水污染防治行動計劃》，指出要推動污染企業(yè)退出，這其中就包括原料藥制造企業(yè)，要求這類企業(yè)應有序搬遷改造或依法關閉。2015年施行的《中華人民共和國環(huán)境保護法》被稱為中國迄今為止最嚴格的環(huán)境法。此外，中國自2018年開始施行的《中華人民共和國環(huán)境保護稅法》，也對原料藥行業(yè)產生了影響。

2020年底，生產止痛藥撲熱息痛關鍵成分硝基氯苯的安徽蚌埠市八一化工廠因環(huán)境問題被關閉，導致全球撲熱息痛原料藥價格大幅上漲。這是世界在原材料方面高度依賴中國的又一個例子。

此外，中國政府鼓勵生產專利原料藥。根據(jù)德勤的數(shù)據(jù)，中國目前專利原料藥的市場份額僅為9%，而美國則占36%。“隨著中國政府鼓勵藥企從傳統(tǒng)原料藥轉向開發(fā)高端、專利原料藥，我們認為中國原料藥類型的擴大很有優(yōu)勢?！钡虑诘腅wert說，“中國在全球原料藥供應鏈中的地位將在未來幾年得到進一步提高。”

（編譯自日經亞洲、financial expres）

責編：郭霽瑤? guojiyao@ceweekly.cn

美編：孟凡婷