19例合并2型糖尿病的干眼癥患者干眼癥癥狀、角膜神經(jīng)病變觀察及相關(guān)性分析

金梅，羅曉燕，曲利利

1 廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院眼科，廣東佛山528200；2 南方科技大學(xué)醫(yī)院眼科

2 型糖尿?。═2DM）是全球高發(fā)的慢性疾病，國(guó)際糖尿病聯(lián)盟報(bào)道程全球糖尿病患病人數(shù)從2000年的1.51億上升到2019年的4.63億，其中420萬(wàn)人死于糖尿病，占全球死亡人數(shù)的11.3%［1］。T2DM 是干眼癥的危險(xiǎn)因素之一，與健康受試者相比，T2DM患者中干眼癥的患病率明顯增加［2］。據(jù)統(tǒng)計(jì)社區(qū)2型糖尿病干眼癥的發(fā)病率為17.5%～33.7%，且隨著年齡的增加和糖尿病病程的延長(zhǎng)，干眼癥發(fā)病率逐漸增加［3-4］。干眼癥可導(dǎo)致淚膜不穩(wěn)定、眼表炎癥和角膜神經(jīng)病變，角膜神經(jīng)病變主要表現(xiàn)為角膜神經(jīng)長(zhǎng)度或密度顯著減少以及神經(jīng)迂曲等形態(tài)異常，角膜神經(jīng)損傷尤其是神經(jīng)纖維密度降低嚴(yán)重影響干眼癥患者主觀視覺(jué)質(zhì)量［5］。角膜共聚焦顯微鏡是目前可以無(wú)創(chuàng)拍攝基底下神經(jīng)叢圖像的惟一方法，可在細(xì)胞水平上觀察活角膜神經(jīng)改變［6］。本研究觀察了合并T2DM 的干眼癥患者干眼癥癥狀、角膜神經(jīng)病變情況，并分析兩者的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2019 年1 月—2021 年9 月廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治的T2DM 患者65 例。T2DM 診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］：任意時(shí)間血糖≥11.1 mmol/L，或空腹血糖≥7.0 mmol/L，餐后2 小時(shí)血糖≥11.1 mmol/L。干眼癥診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］：主訴眼部干澀感、異物感、燒灼感、疲勞感、不適感、眼紅、視力波動(dòng)等主觀癥狀，且非接觸式淚膜破裂時(shí)間（NIBUT）≤5 s或無(wú)眼表麻醉狀態(tài)下淚液分泌試驗(yàn)（Schiemer Ⅰ試驗(yàn)）≤5 mm/5 min；或有主觀癥狀，5 s＜NIBUT≤10 s，5 mm/5 min＜Schiemer Ⅰ試驗(yàn)≤10 mm/5 min，同時(shí)角結(jié)膜熒光素染色陽(yáng)性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2017年版）》診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］；②年齡18周歲以上；③患者及其家屬均知情同意簽署同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有結(jié)膜炎、角膜炎等眼表炎性疾??；②既往有眼外傷史或近3月有眼部手術(shù)史；③過(guò)去3 個(gè)月內(nèi)佩戴隱形眼鏡者；④最佳矯正視力＜20/20；⑤惡性腫瘤、風(fēng)濕免疫疾病。所有患者根據(jù)是否發(fā)生干眼癥將患者分為兩組。干眼癥組19 例，男8例，女11 例；年齡51～72（60.32 ± 6.09）歲；BMI 20～26（23.05 ± 1.35）kg/m2；T2DM 病 程4～8（6.59± 1.52）a；合并疾病：高血壓7 例，高脂血癥4例；視網(wǎng)膜病變3例。糖尿病組46例，男19例，女27例；年 齡52～73（60.75 ± 6.21）歲；BMI 20～26（23.11 ± 1.42）kg/m2；T2DM 病 程2～5（4.02 ±1.17）a；合并疾病：高血壓15例，高脂血癥9例；視網(wǎng)膜病變6 例。視網(wǎng)膜病變參考糖尿病視網(wǎng)膜病變國(guó)際臨床分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（2002 年）［9］。另選擇38 例同期于我院體檢的志愿者作對(duì)照（對(duì)照組），男15 例，女23例；年 齡52～75（60.98 ± 6.12）歲；BMI 21～27（23.24±1.41）kg/m2；排除眼表和眼底疾病、T2DM、多發(fā)性硬化、原發(fā)性干燥綜合征等。各組一般資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性。本研究已經(jīng)獲得廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，入選對(duì)象均簽述知情同意書(shū)。

1.2 干眼癥癥狀評(píng)估方法 采用標(biāo)準(zhǔn)干眼癥狀評(píng)估（SPEED）問(wèn)卷［10］從眼部干澀感、異物感、疼痛、燒灼感或流淚4 個(gè)維度進(jìn)行評(píng)分，滿分0～24 分。NIBUT：采用熒光素鈉眼科檢測(cè)試紙條前段圓形部分浸入患者下瞼結(jié)膜，囑緩慢眨眼3～4次，計(jì)算自最后1 次瞬目至淚膜出現(xiàn)第1 個(gè)黑斑的時(shí)間。Schirmer Ⅰ實(shí)驗(yàn)：無(wú)眼球表面麻醉，采用40 mm×5 mm帶毫米刻度的淚液檢測(cè)濾紙置入眼下結(jié)膜囊中外1/3處，5 min后取出濾紙，記錄濾紙浸濕的長(zhǎng)度。1.3 角膜神經(jīng)病變?cè)u(píng)估方法 采用角膜共聚焦顯微鏡檢查，選取HRT-Ⅲ角膜模塊，參數(shù)設(shè)置：氦氖二極管激光器激光波長(zhǎng)670 nm，放大倍數(shù)800倍，視野400 μm×400 μm，圖像分辨率384×384 像素，軸向分辨率0.5～1 μm，深度分辨率為1～2 μm?；颊呷《俗?，0.5%鹽酸丁卡因滴于眼球表面，麻醉受檢眼，卡波姆凝膠（德國(guó)博士倫公司）涂于鏡頭表面，安裝一次性角膜接觸帽，囑患者前額和下頜分別固定于前額架及下頜托，調(diào)整鏡片位置和焦點(diǎn)以獲得清晰圖像，拍攝期間患者保持靜止，每張圖片采集從角膜中央淺表上皮開(kāi)始直到內(nèi)皮，每只眼睛拍攝30～40 張圖像。從與角膜表面平行、角膜基底上皮和鮑曼層之間的基底層中選擇圖像，排除強(qiáng)烈偽影圖像。Image J半自動(dòng)圖像處理軟件和Neuron J插件描記基底膜下神經(jīng)密度，測(cè)量每平方微米主干神經(jīng)數(shù)量、主干神經(jīng)長(zhǎng)度、主干神經(jīng)起止相連直線長(zhǎng)度，計(jì)算主干神經(jīng)彎曲度=主干神經(jīng)長(zhǎng)度/起止相連直線長(zhǎng)度。以上測(cè)量工作由我院眼科2 名主治醫(yī)師完成，兩者誤差超過(guò)10%時(shí)由副主任醫(yī)師參與分析，取兩個(gè)最相近結(jié)果平均值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用單因素方差分析和獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組SPEED 評(píng)分、NIBUT 淚膜破裂時(shí)間、Schiemer Ⅰ濾紙浸濕長(zhǎng)度比較 SPEED評(píng)分、NIBUT淚膜破裂時(shí)間、Schiemer Ⅰ濾紙浸濕長(zhǎng)度比較見(jiàn)表1。

表1 各組SPEED評(píng)分、NIBUT淚膜破裂時(shí)間、Schiemer Ⅰ濾紙浸濕長(zhǎng)度比較（±s）

表1 各組SPEED評(píng)分、NIBUT淚膜破裂時(shí)間、Schiemer Ⅰ濾紙浸濕長(zhǎng)度比較（±s）

注：與對(duì)照組比較，aP＜0.05；與糖尿病組比較，bP＜0.05。

組別干眼癥組糖尿病組對(duì)照組n 19 46 38 SPEED評(píng)分（分）13.91±3.68ab 4.65±1.83 4.38±1.74 NIBUT淚膜破裂時(shí)間（s）6.23±1.52ab 12.01±1.83 12.35±1.95 Schiemer濾紙浸濕長(zhǎng)度（mm）7.41±1.23ab 13.41±1.69 13.95±1.72

2.2 各組神經(jīng)密度、主干神經(jīng)長(zhǎng)度、主干神經(jīng)數(shù)量、主干神經(jīng)彎曲度比較 神經(jīng)密度、主干神經(jīng)長(zhǎng)度、主干神經(jīng)數(shù)量、主干神經(jīng)彎曲度比較見(jiàn)表2。

表2 各組神經(jīng)密度、主干神經(jīng)長(zhǎng)度、主干神經(jīng)數(shù)量、主干神經(jīng)彎曲度比較（±s）

表2 各組神經(jīng)密度、主干神經(jīng)長(zhǎng)度、主干神經(jīng)數(shù)量、主干神經(jīng)彎曲度比較（±s）

注：與對(duì)照組比較，aP＜0.05；與糖尿病組比較，bP＜0.05。

組別干眼癥組糖尿病組對(duì)照組n 19 46 38神經(jīng)密度（μm/mm2）831.23± 23.51ab 8 049.35±160.35a 19 205.32±306.35主干神經(jīng)長(zhǎng)度（μm）506.72±21.70ab 1 423.26±53.26a 2 042.14±68.72主干神經(jīng)數(shù)量（根）2.05±0.57ab 6.01±1.85a 7.15±2.03主干神經(jīng)彎曲度（%）1.17±0.08ab 1.13±0.05 1.12±0.06

2.3 干眼癥組干眼癥癥狀指標(biāo)與角膜神經(jīng)病變指標(biāo)的相關(guān)性 干眼癥組SPEED 評(píng)分與神經(jīng)密度、主干神經(jīng)長(zhǎng)度、主干神經(jīng)數(shù)量呈負(fù)相關(guān)（r分別為-0.376、-0.293、-0.307，P均＜0.05），與主干神經(jīng)彎曲度呈正相關(guān)（r為0.257，P＜0.05）；NIBUT 淚膜破裂時(shí)間與神經(jīng)密度、主干神經(jīng)長(zhǎng)度、主干神經(jīng)數(shù)量呈正相關(guān)（r分別為0.402、0.302、0.367，P均＜0.05），與主干神經(jīng)彎曲度呈負(fù)相關(guān)（r為-0.253，P＜0.05）；Schiemer Ⅰ濾紙浸濕長(zhǎng)度與神經(jīng)密度、主干神經(jīng)長(zhǎng)度、主干神經(jīng)數(shù)量呈正相關(guān)（r分別為0.406、0.317、0.278，P均＜0.05），與主干神經(jīng)彎曲度呈負(fù)相關(guān)（r為-0.225，P＜0.05）。

3 討論

干眼癥指因任何原因引起的淚液質(zhì)量或數(shù)量或淚液動(dòng)力學(xué)異常，繼而導(dǎo)致的眼部不適、視力障礙、淚膜穩(wěn)定性下降以及潛在眼表?yè)p害等綜合征。長(zhǎng)期高血糖引起眼表細(xì)胞內(nèi)葡萄糖含量增加，葡萄糖通過(guò)還原反應(yīng)生成山梨醇，山梨醇積聚可引起滲透壓增高和細(xì)胞水腫，喪失正常生理功能，導(dǎo)致淚腺結(jié)構(gòu)和功能異常，淚液分泌量減少［11］。角膜是人體內(nèi)神經(jīng)支配最多的組織，其神經(jīng)密度是皮膚的300～600倍，角膜神經(jīng)可感知觸覺(jué)、疼痛和溫度，并在眨眼反射、傷口愈合和淚液分泌中起重要作用。角膜神經(jīng)在角膜感染、角膜損傷、手術(shù)以及三叉神經(jīng)損傷等各種眼部疾病中減少，除些之外干眼癥患者角膜神經(jīng)長(zhǎng)度也顯著縮短，角膜神經(jīng)受損導(dǎo)致眨眼和淚液反射減弱，影響淚膜穩(wěn)定性［12］。

角膜共聚焦顯微鏡是一種簡(jiǎn)單快捷、無(wú)創(chuàng)、可重復(fù)操作的視神經(jīng)小纖維損傷定量評(píng)估技術(shù)，目前已用于多發(fā)性硬化、甲狀腺相關(guān)性眼病、干燥綜合征等多種疾病的角膜神經(jīng)病變?cè)u(píng)估。汪美奐等［13］采用角膜共聚焦顯微鏡觀察系統(tǒng)性紅斑狼瘡所致干眼患者角膜神經(jīng)發(fā)現(xiàn)其角膜神經(jīng)纖維密度、角膜神經(jīng)纖維分支密度、角膜神經(jīng)纖維長(zhǎng)度較未合并干眼癥患者降低，角膜神經(jīng)纖維迂曲度較未合并干眼癥患者增加。GUERRERO-MORENO 等［12］在繼發(fā)于原發(fā)性瞼板腺功能障礙或自身免疫性干眼癥的神經(jīng)性角膜疼痛患者中也發(fā)現(xiàn)角膜神經(jīng)結(jié)構(gòu)異常，表現(xiàn)為神經(jīng)迂曲度增加，神經(jīng)密度降低。但是目前較少報(bào)道T2DM干眼癥患者角膜神經(jīng)病變情況。本研究發(fā)現(xiàn)，干眼癥組角膜基底膜下神經(jīng)密度、主干神經(jīng)長(zhǎng)度、主干神經(jīng)數(shù)量均較對(duì)照組降低，說(shuō)明T2DM 干眼癥可引起角膜神經(jīng)數(shù)量減少，密度降低，長(zhǎng)度縮短以及形態(tài)改變。長(zhǎng)期高血糖促使晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）在角膜上皮基底膜中沉積，影響角膜黏附和移行，導(dǎo)致角膜上皮愈合延遲，AGEs與其受體RAGE 相互作用促使細(xì)胞內(nèi)活性氧產(chǎn)生，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)，促使角膜神經(jīng)細(xì)胞凋亡［14-15］。本研究還顯示，與對(duì)照組比較，干眼組、糖尿病組均存在不同程度角膜神經(jīng)損傷，說(shuō)明T2DM 可引起角膜神經(jīng)損傷；與糖尿病組比較，干眼癥組角膜神經(jīng)損傷更為明顯，表明T2DM 和干眼癥同時(shí)存在能加速角膜神經(jīng)形態(tài)和結(jié)構(gòu)改變，提示T2DM 可能誘導(dǎo)角膜神經(jīng)損傷，促使干眼癥發(fā)生和進(jìn)展。

角膜神經(jīng)是控制眼表穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵組成部分，主要起源于三叉神經(jīng)的眼支，負(fù)責(zé)角膜、眼瞼和結(jié)膜的感覺(jué)信號(hào)傳導(dǎo)，并控制眨眼運(yùn)動(dòng)以及淚液分泌，在維持淚液體積和成分方面發(fā)揮著不可或缺的作用，角膜神經(jīng)形態(tài)、數(shù)量、敏感性改變均可影響淚腺功能，誘發(fā)干眼?。?6］。本研究顯示，干眼癥組SPEED 評(píng)分與神經(jīng)密度、主干神經(jīng)長(zhǎng)度、主干神經(jīng)數(shù)量呈負(fù)相關(guān)，與主干神經(jīng)彎曲度呈正相關(guān)，NIBUT、Schiemer Ⅰ則相反，表明T2DM 患者角膜神經(jīng)病變?cè)街?，干眼癥狀越明顯。LIU 等［17］分析結(jié)果顯示，角膜神經(jīng)長(zhǎng)度與干眼癥患者對(duì)光敏感度呈負(fù)相關(guān)，神經(jīng)迂曲度與對(duì)光敏感度呈正相關(guān)，神經(jīng)寬度與眼表疾病指數(shù)、疼痛和視力模糊程度呈正相關(guān)，說(shuō)明角膜神經(jīng)長(zhǎng)度縮短、寬度和迂曲度增加可能導(dǎo)致干眼程度加重以及視覺(jué)質(zhì)量下降。角膜神經(jīng)調(diào)控淚液分泌主要通過(guò)刺激三叉神經(jīng)—副交感神經(jīng)反射來(lái)實(shí)現(xiàn)，來(lái)自角膜神經(jīng)的感覺(jué)信息傳入大腦淚核，反過(guò)來(lái)刺激面神經(jīng)的傳出交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)纖維，并向淚腺發(fā)出信號(hào)以分泌淚液。角膜神經(jīng)病變可導(dǎo)致神經(jīng)通路中斷以及眼表和淚腺之間的神經(jīng)反饋回路異常，導(dǎo)致淚液分泌減少，淚膜穩(wěn)定性下降［18］。

總之，T2DM 患者存在不同程度的角膜神經(jīng)病變，當(dāng)發(fā)生干眼癥時(shí)，角膜神經(jīng)病變更為嚴(yán)重，角膜神經(jīng)數(shù)量、密度、長(zhǎng)度明顯減少，迂曲度明顯增加，與干眼癥嚴(yán)重程度密切相關(guān)。