埋線對(duì)比西藥治療原發(fā)性痛經(jīng)療效的Meta分析*

鄭 屹 鄧永志 劉 洋

原發(fā)性痛經(jīng)(Primary dysmenorrhea，PD)是指明確無(wú)器質(zhì)性盆腔生殖器病變的女性，出現(xiàn)小腹或腰骶部疼痛，常伴于經(jīng)期出現(xiàn)，因其纏綿難愈，常兼有頭疼、惡心等不適癥狀，嚴(yán)重影響著患者生活質(zhì)量[1]。據(jù)國(guó)外流行病學(xué)調(diào)查，PD發(fā)病率平均為55%，其中15%的青少年人群存在著嚴(yán)重痛經(jīng)[2，3]，而近年國(guó)內(nèi)對(duì)青少年的調(diào)查顯示PD發(fā)病率在60%～77%[4-6]，呈上升趨勢(shì)。青年女性大多是功能性痛經(jīng)，若不及時(shí)治療，部分人可隨時(shí)間推移，檢查出器質(zhì)性的盆腔疾患[7]。

現(xiàn)代研究認(rèn)為，PD與經(jīng)期激素波動(dòng)導(dǎo)致的子宮前列腺素(PG)合成與釋放增加有關(guān)，西醫(yī)治療PD主要使用口服藥物，可減輕疼痛程度同時(shí)改善部分PD癥狀，但存在著一些不可避免的不良反應(yīng)[8]，如刺激胃黏膜、損傷肝腎功能、導(dǎo)致皮疹及頭痛等，諸多不良反應(yīng)限制了其應(yīng)用范圍，且PD病程較長(zhǎng)，若長(zhǎng)期使用西藥，其不良作用難以被患者接受。

在中國(guó)針灸療法常被用于治療PD，其臨床療效顯著,不良反應(yīng)少，但需一定的留針時(shí)間及治療頻率，形成累積效應(yīng)才能達(dá)到最佳療效。埋線療法為針灸療法的創(chuàng)新運(yùn)用，于穴位或者經(jīng)驗(yàn)點(diǎn)處植入可吸收的特制埋線，對(duì)機(jī)體的刺激持久，操作時(shí)程短，所需療次少。研究發(fā)現(xiàn)，埋線療法可能通過抑制子宮中NLRP3炎性小體的活化以改善PD癥狀[9]；埋線療法可能存在抑制子宮組織中核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)活化，降低COX-2水平，調(diào)節(jié)前列腺素水平的作用[10]；埋線療法可升提PEG2及血清IL-2并降低PGF2α在PD模型鼠子宮中的含量，達(dá)到鎮(zhèn)痛效果[11]。

目前中西醫(yī)均對(duì)PD展開了諸多研究，先前已有研究對(duì)埋線療法治療原發(fā)性痛經(jīng)進(jìn)行Meta分析，但未有研究單獨(dú)將埋線療法與口服西藥作比較，探究?jī)烧咧委烶D療效的差異。本研究將合并以埋線療法為主要干預(yù)措施同時(shí)以口服西藥為對(duì)照措施的RCT試驗(yàn)，對(duì)各相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行定量分析，評(píng)價(jià)兩者療效，以期提供新的證據(jù)，以指導(dǎo)臨床決策。

1 資料與方法

1.1 研究策略

檢索中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(WF)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、PubMed、Embase、Cochrane Library等，時(shí)間范圍為自建庫(kù)起至2021年2月。以 “痛經(jīng)”“經(jīng)痛”“經(jīng)行腹痛”“痛經(jīng)癥”“原發(fā)性痛經(jīng)”“功能性痛經(jīng)”“穴位埋線”“埋線療法”“穴位植線”等作為中文檢索詞，并根據(jù)各數(shù)據(jù)庫(kù)特點(diǎn)予以調(diào)整；以 “dysmenorrhea”“Menstrual Pain”“primary”“thread-embedding”“catgut embedding therapy”“randomized controlled trial”等作為英文檢索詞。檢索策略以Pubmed為例：“Dysmenorrhea” OR “Dysmenorrhea” OR “Pain, Menstrual” OR “Menstrual Pain” OR “Menstrual Pains” OR “Pains, Menstrual” OR “Menstruation, Painful” OR “Menstruations, Painful” OR “Painful Menstruation” OR “Painful Menstruations”) AND (“Primary”) AND (“thread-embedding” OR “catgut embedding therapy” OR “Acupoint catgut embedding” OR “catgut implantation at acupuncture point” OR “catgut implantation at acupoint” OR “acupuncture point bury line OR point embedding line” AND (“randomized controlled trial” OR “randomized” OR “placebo”)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)治療組以埋線為主要干預(yù)措施治療PD的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，不對(duì)病例來源、證型、年齡、病程等因素設(shè)限，埋線療法的埋線點(diǎn)不作限制，可聯(lián)合其他基礎(chǔ)治療如中藥、西藥、推拿、針刺、艾灸等；對(duì)照組單純口服西藥(藥物種類及劑量不限)；語(yǔ)言限定中文與英文。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)多次檢索到及重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)(保留相關(guān)數(shù)據(jù)最全的1篇)；對(duì)照措施包含了埋線療法的文獻(xiàn)；理論研究、綜述類、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等文獻(xiàn)；基線資料未提供或設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼?yàn)；數(shù)據(jù)缺失或存在明顯數(shù)據(jù)錯(cuò)誤的文獻(xiàn)。

1.4 結(jié)局指標(biāo)總有效率評(píng)價(jià)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[12]為(治愈+顯效+有效)例數(shù)÷總例數(shù)×100%；遠(yuǎn)期有效率即所規(guī)定的療程結(jié)束3個(gè)月后，隨訪患者的疼痛情況及相關(guān)癥狀改變情況，據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[12]評(píng)定分值；痛經(jīng)癥狀積分參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[12]內(nèi)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)定；痛覺視覺模擬評(píng)分(VAS評(píng)分)以1條橫線，均分10段,由一段朝另一端逐段加分，患者根據(jù)痛感自行選擇分?jǐn)?shù)；PGF2α血清水平為使用酶聯(lián)免疫吸附法，檢測(cè)患者治療前后靜脈采血所獲血樣的具體數(shù)值。

1.5 數(shù)據(jù)的搜集與分析

1.5.1 文獻(xiàn)篩選將各數(shù)據(jù)庫(kù)下載的檢索結(jié)果導(dǎo)入NotExpress 3.2.0中，運(yùn)用軟件并配合人工閱讀標(biāo)題及文章摘要，篩除重復(fù)與不符標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，全文下載剩余文獻(xiàn)進(jìn)行詳細(xì)閱讀，最終確定納入文獻(xiàn)后進(jìn)行相關(guān)資料與數(shù)據(jù)的提取，所有篩除程序由2名研究人員獨(dú)立完成后進(jìn)行交叉核對(duì)，若核對(duì)出現(xiàn)分歧，存在難以明確是否納入的文獻(xiàn)，通過討論決定，若不能達(dá)成共識(shí)，則請(qǐng)第三方評(píng)定。

1.5.2 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取應(yīng)用Excel 2016制定提取表格，2名人員分別提取文獻(xiàn)中相關(guān)數(shù)據(jù)填入表格。提取內(nèi)容包括：①一般資料(作者、年份等)；②基本特征(樣本量、基線情況、證型等)；③研究質(zhì)量相關(guān)指標(biāo)(具體隨機(jī)方法、隱藏實(shí)施情況、隨訪、失訪情況)。

1.5.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用軟件Review Manager 5.3與 STATA 14.0處理數(shù)據(jù)，總有效率采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)作為效應(yīng)值；痛經(jīng)癥狀評(píng)分、VAS評(píng)分、血清PGF2α水平以標(biāo)準(zhǔn)化均值差(SMD)作為效應(yīng)值，P≤0.05表示各組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用χ2檢驗(yàn)判定異質(zhì)情況，當(dāng)Q檢驗(yàn)P>0.10，I2<50%時(shí)認(rèn)為無(wú)明顯異質(zhì)性存在，選用固定效應(yīng)模型運(yùn)算；反之，研究間具有強(qiáng)異質(zhì)性，進(jìn)行敏感性分析，分析異質(zhì)性來源，若未能明確來源則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型運(yùn)算。根據(jù)以STATA軟件所作“漏斗圖”的分布狀態(tài)，結(jié)合Egger’s檢測(cè)與Begg’s檢測(cè)精確判斷是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果共檢索出259篇文獻(xiàn)，經(jīng)過篩選最終納入20篇符合要求的文獻(xiàn)，參與患者共1753例，其中治療組878例，對(duì)照組875例。檢索流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征20個(gè)RCT被納入，學(xué)位論文3篇，期刊論文17篇。見表1。

表1 文獻(xiàn)基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)所提供最新的干預(yù)性試驗(yàn)評(píng)估工具[13]對(duì)納入的20篇文獻(xiàn)質(zhì)量，做出低風(fēng)險(xiǎn)、不清楚、高風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估。其中有13項(xiàng)研究[14-26]明確了隨機(jī)的方法(65%)，1項(xiàng)研究[19]具體描述了分配隱藏(5%)，6項(xiàng)研究[19，20，22，23，25，27]提及退出或失訪(30%)。所有研究均提及了隨機(jī)，其中10項(xiàng)研究[14，17，18，20，21，23-26，28]采用數(shù)字隨機(jī)，3項(xiàng)研究[15，16，19]采用計(jì)算機(jī)隨機(jī)，1項(xiàng)研究[29]根據(jù)就診順序隨機(jī)分配，6項(xiàng)研究[22，27，30-33]僅提及隨機(jī)未描述具體隨機(jī)方案。見圖2、圖3。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)占比圖

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率分析將納入的20篇文獻(xiàn)[14-33]根據(jù)口服西藥的不同，運(yùn)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行亞組分析，埋線組VS西藥組合并后總有效率[OR=4.30，95%CI(3.26，5.66),Z=10.35，P<0.00001]，各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性(I2=0%<50%，且Q檢驗(yàn)P=0.62>1)，使用固定效應(yīng)模型為正確措施。埋線組與布洛芬組比較[15-24，27-32][OR=3.81，95%CI(2.80，5.19)，Z=8.15],埋線組與吲哚美辛組比較[25，26，33][OR=8.79，95%CI(4.10，18.81)，Z=5.06],埋線組與孕三烯酮組比較[14][OR=3.33，95%CI(1.00，11.14)，Z=5.06],除孕三烯酮組文獻(xiàn)量?jī)H為1例無(wú)法比較，各亞組異質(zhì)檢驗(yàn)均表示異質(zhì)性較低。提示埋線組提高總有效率的效能優(yōu)于西藥組。見圖4。

圖4 埋線VS西藥總有效率森林圖

2.4.2 遠(yuǎn)期有效率分析納入5篇文獻(xiàn)[19，20，23，27，32]進(jìn)行遠(yuǎn)期療效比較分析，未發(fā)現(xiàn)明顯的異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型，可認(rèn)為埋線療法在提高遠(yuǎn)期有效率上較西藥更具優(yōu)勢(shì)。見表2。

2.4.3 VAS評(píng)分分析納入11篇文獻(xiàn)[14-16，18-20，27，29，30，32，33]，結(jié)果示埋線組與西藥組之間存在強(qiáng)異質(zhì)性(I2=96%>50%，Q檢驗(yàn)P<0.1)，因?qū)φ战M為吲哚美辛及孕三烯酮的2組各自只有一項(xiàng)研究，單獨(dú)分析埋線組VS布洛芬組，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型，埋線組與布洛芬組比較[15，16，18-20，27，29，30，32][SMD=-1.29，95%CI(-2.05，-0.54)，Z=3.37]，組內(nèi)仍有較強(qiáng)異質(zhì)性，進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源，發(fā)現(xiàn)張盼2018[27]VAS評(píng)分的計(jì)分標(biāo)準(zhǔn)與其他研究不同，楊冬梅等2015[29]的療程為2個(gè)月經(jīng)周期，余研究均為3個(gè)月經(jīng)周期或者3個(gè)月。懷疑異質(zhì)性的來源為量表計(jì)分標(biāo)準(zhǔn)及療程制定的不一致，故予以剔除這2項(xiàng)研究，單獨(dú)對(duì)埋線組VS布洛芬組進(jìn)行分析，各研究間異質(zhì)性可接受，選擇固定效應(yīng)模型，根據(jù)結(jié)果可認(rèn)為埋線療法較之西藥，可明顯降低PD患者的VAS評(píng)分。見表2。

2.4.4 中醫(yī)痛經(jīng)癥狀積分分析本次研究?jī)H納入7篇明確提及癥狀積分計(jì)分細(xì)則，標(biāo)準(zhǔn)且來源為《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》的文獻(xiàn)[15，16，18-21，25]，進(jìn)行合并分析，分析結(jié)果異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=90%，P<0.0001，提示存在強(qiáng)異質(zhì)性，進(jìn)行敏感性分析發(fā)現(xiàn)剔除陳文等2012[25]后效應(yīng)量發(fā)生顯著變化，說明該研究為異質(zhì)性主要的來源，詳讀并對(duì)比余6項(xiàng)研究后，發(fā)現(xiàn)該研究患者治療前癥狀積分基線情況遠(yuǎn)高于其他研究，懷疑病情基線不一致導(dǎo)致的臨床異質(zhì)性。剔除該研究后余下6項(xiàng)研究[15，16，18-21]之間無(wú)異質(zhì)性(Q檢驗(yàn)的P=0.79>0.1，I2=0%)，可認(rèn)為埋線療法改善原發(fā)性痛經(jīng)各項(xiàng)相關(guān)癥狀的效能，優(yōu)于西藥。見表2。

表2 次要指標(biāo)Meta分析結(jié)果

2.4.5 PGF2α血清水平共3篇研究[14,17,29]記錄了治療前后患者PGF2α血清水平，合并分析后發(fā)現(xiàn)3篇研究之間存在較強(qiáng)異質(zhì)性，異質(zhì)性檢驗(yàn)檢驗(yàn)I2=91%，P<0.0001，進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)剔除了趙潔2016[17]后，異質(zhì)性顯著降低，探查異質(zhì)性來源，3篇研究所限定的證型不一，可能導(dǎo)致了潛在的臨床異質(zhì)性。因文獻(xiàn)量少應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型運(yùn)算，可認(rèn)為埋線療法降低痛經(jīng)患者體內(nèi)PGF2α血清水平，改善疼痛程度的效能優(yōu)于西藥。見表2。

2.4.6 安全性評(píng)價(jià)共有3篇研究報(bào)道出現(xiàn)了不良反應(yīng)， 張盼2020[27]報(bào)道研究中，1例出現(xiàn)因臍療艾煙導(dǎo)致的氣道高反應(yīng)，2例出現(xiàn)了施治部位瘙癢而退出；白俊嫄2018[19]報(bào)道了埋線組中3例出現(xiàn)疼痛、出血、血腫，布洛芬組中出現(xiàn)了10例胃腸道刺激癥狀，發(fā)生率分別為8.57%、28.57；孫萍萍2016[23]報(bào)道了西藥組出現(xiàn)藥物不良作用(具體癥狀及例數(shù)不詳),可見埋線療法較口服西藥不良反應(yīng)的發(fā)生率低，主要為局部針刺常見反應(yīng)。考慮與操作醫(yī)師手法不熟練有關(guān)，若能提高醫(yī)師技能培訓(xùn)強(qiáng)度，此類不良反應(yīng)可避免或減少發(fā)生。

2.5 發(fā)表偏倚分析采用總有效率(OR值)輸入Stata 14.0軟件中繪制漏斗圖，檢測(cè)發(fā)表偏倚存在與否，直觀可見漏斗兩側(cè)散點(diǎn)分布基本對(duì)稱。見圖5。為求精準(zhǔn)定量結(jié)果，進(jìn)行Begg’s 檢驗(yàn)和Egger’s 檢驗(yàn)，2種檢驗(yàn)均P<0.05，認(rèn)為本次研究存在發(fā)表偏倚。見圖6。

圖5 總有效率漏斗圖

圖6 Begg’s與Egger’s偏倚檢驗(yàn)

3 討論

本次分析的結(jié)果顯示，納入的各項(xiàng)觀察指標(biāo)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，埋線組療效均優(yōu)于西藥組，埋線組不良反應(yīng)發(fā)生率較西藥組低，故在PD治療中可優(yōu)先推薦埋線療法。

根據(jù)分析結(jié)果，埋線治療PD有以下優(yōu)勢(shì)：①埋線療法能夠減少PD治療次數(shù)，減少西藥用量，避免了長(zhǎng)期用藥帶來的不良作用；②該療法產(chǎn)生的遠(yuǎn)期治療效應(yīng)，較之西藥更加的持久穩(wěn)定，遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率更低，減少了患者再次因PD就醫(yī)的可能性，從長(zhǎng)遠(yuǎn)上來看減輕了患者生理上的痛苦及經(jīng)濟(jì)上的負(fù)擔(dān)；③在使用埋線療法治療后無(wú)論是疼痛的降低程度，還是PD所伴隨各癥狀的緩解，均優(yōu)于西藥療法，極大地提高了PD患者的生活質(zhì)量。

本次分析過程存在明顯的局限性：①僅納入了中文文獻(xiàn)，可能存在檢索范圍狹窄導(dǎo)致的信息不全；②納入的所有文獻(xiàn)，無(wú)1例使用盲法，5項(xiàng)研究[27，30-33]僅提及“隨機(jī)”，卻未描述具體方法；僅1項(xiàng)研究[19]使用了不透明的信封作為分配隱藏實(shí)施方法，6篇研究[16，21，24，28，30，33]只提供了年齡與病程基線情況中的1項(xiàng)，或其中1項(xiàng)與其他基線指標(biāo)；僅4篇研究[14，20，28，33]在納入標(biāo)準(zhǔn)上限定了患者的病情嚴(yán)重程度或者年齡界限，缺少病情程度的納入限制。上述不足可能會(huì)產(chǎn)生發(fā)表偏倚、選擇性偏倚及臨床異質(zhì)性。

綜上，本次研究得出的結(jié)論支持埋線療法在治療PD方面存在一定的優(yōu)勢(shì)，但也存在的明顯的局限性，仍需未來研究中繼續(xù)納入更多措施規(guī)范、觀察全面的高質(zhì)量的RCT試驗(yàn)進(jìn)行進(jìn)一步的驗(yàn)證。今后同類Meta分析，可對(duì)不同干預(yù)措施的參數(shù)變化進(jìn)行合并分析，如不同數(shù)量埋線點(diǎn)的選擇、腰腹局部腧穴與下肢遠(yuǎn)端腧穴埋線點(diǎn)之間的選擇以得出最優(yōu)治療原發(fā)性痛經(jīng)的埋線方案。由于埋線療法的特殊性，患者較易區(qū)分試驗(yàn)措施及對(duì)照措施，難以規(guī)范地實(shí)施嚴(yán)格的盲法，期望未來能夠出現(xiàn)設(shè)計(jì)合理且易于實(shí)施的、適用于中醫(yī)各項(xiàng)外治措施的RCT試驗(yàn)方法。