卡維地洛聯(lián)合尼可地爾對(duì)冠心病患者血漿血紅素加氧酶1、免疫功能、炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激的影響

岳慧娟

（鄭州市中醫(yī)院，河南 鄭州 450000）

當(dāng)脂肪物質(zhì)在冠狀動(dòng)脈內(nèi)逐漸積聚，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈變窄，進(jìn)而減少心臟的血液供應(yīng)時(shí)，就會(huì)發(fā)生冠心病[1]。許多因素會(huì)誘導(dǎo)冠心病發(fā)生，包括高血壓、高脂血癥、衰老和糖尿病[2]。冠心病嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和精神狀態(tài)。導(dǎo)致心血管系統(tǒng)損傷的主要反應(yīng)包括炎癥、氧化應(yīng)激和血管免疫功能障礙。采用藥物治療是減少冠心病不良事件發(fā)生的必要手段。尼可地爾臨床上廣泛用于各類心絞痛治療。卡維地洛具有抗氧化，抑制腎素分泌，從而保護(hù)心血管。本研究將卡維地洛與尼可地爾聯(lián)合使用治療冠心病，探討其治療效果及對(duì)血漿血紅素加氧酶1（Heme oxygenase 1，HO-1）、免疫功能、炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取2019年1月至2019年12月就診冠心病患者96例，采用隨機(jī)數(shù)字法分為試驗(yàn)組與對(duì)照組，各48例。試驗(yàn)組男女比例13∶11；年齡52~71歲，平均（62.91±7.48）歲；身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）為（21.18±1.87）kg/m2；病程2~11年，平均（5.37±1.12）年；合并糖尿病10例、高血壓12例、高脂血癥14例。對(duì)照組男女比例9∶7；年齡51~70歲，平均（62.43±7.82）歲；BMI為（20.89±2.01）kg/m2；病程2~10年，平均（5.10±0.98）年；并發(fā)糖尿病12例、高血壓14例、高脂血癥12例。兩組在一般資料上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》[3]確診為冠心?。虎诮?jīng)心電圖、冠脈造影驗(yàn)證為冠心病；③已簽署知情同意書；④患者年齡50~75歲；⑤心功能分級(jí)（NYHA）Ⅰ-Ⅲ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腫瘤患者；②既往史肝腎功能不全；③對(duì)本研究藥物過敏；④免疫系統(tǒng)疾病患者；⑤先天性心臟病患者；⑥近期內(nèi)接受過冠心病治療。

1.3 治療方法：兩組均給予常規(guī)治療，包括利尿劑、硝酸酯類藥物、飲食控制、基礎(chǔ)鍛煉等。對(duì)照組給予尼可地爾，5mg/次，3次/d。試驗(yàn)組在該基礎(chǔ)上加用卡維地洛，10mg/次，1次/d。治療3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)：分別與治療前后抽取兩組患者空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈血5mL，分為兩部分，其中一部分3000r/min離心10min后，分別收集血漿與血清。①采用酶聯(lián)免疫吸附法使用試劑盒檢測(cè)血漿HO-1、基質(zhì)金屬蛋白酶9（Matrix metalloproteinase 9，MMP-9）水平；②炎癥相關(guān)指標(biāo)：酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清炎癥因子[C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、白細(xì)胞介素6（Interleukin 6，IL-6）、腫瘤壞死因子α（Tumor necrosis factor，TNF-α）]；③免疫相關(guān)指標(biāo)：流式細(xì)胞儀測(cè)定全血淋巴細(xì)胞指標(biāo)（CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）水平，使用全自動(dòng)生化分析儀利用免疫透射比濁法測(cè)量血清免疫球蛋白A（Immunoglobulin A，IgA）、IgG、IgM水平；④氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)：采用酶聯(lián)免疫吸附法使用試劑盒檢測(cè)超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）、丙二醛（Malondialdehyde，MDA）、谷胱甘肽過氧化物酶（Glutathione peroxidase，GSH-Px）水平；⑤心功能指標(biāo)：使用彩色超聲診斷儀檢測(cè)治療前后患者左心室射血分?jǐn)?shù)（Left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室收縮末期內(nèi)徑（Left ventricular end-systolic diameter，LVESD）、左心室舒張末期內(nèi)徑（Left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）。

1.5 療效評(píng)價(jià)：依據(jù)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[5]對(duì)治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，臨床癥狀消失，心絞痛發(fā)生頻率減少≥80%，心電圖基本正常認(rèn)為顯效；臨床癥狀改善，80%＞心絞痛發(fā)生頻率減少≥50%，心電圖ST段回升＞0.05mV認(rèn)為有效；臨床癥狀無變化甚至加重，心絞痛發(fā)生頻率減少＜50%認(rèn)為無效。總有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：運(yùn)用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。定量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較：試驗(yàn)組治療總有效率為93.75%顯著高于對(duì)照組79.17%（P<0.05），詳見表1。

表1 兩組治療效果比較

2.2 兩組心功能指標(biāo)比較：治療前，兩組LVEF、LVESV、LVEDV指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組LVEF與治療前相比上升，LVESV、LVEDV與治療前相比降低，且試驗(yàn)組上述指標(biāo)變化優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），詳見表2。

表2 兩組心功能指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組心功能指標(biāo)比較（±s）

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P<0.05

LVEF(%) LVESD(mm) LVEDD(mm)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后試驗(yàn)組對(duì)照組組別 n 48 48 tP 38.54±7.45 49.24±6.48*# 45.27±5.78 35.27±2.89*#39.12±7.61 45.12±7.14* 45.78±5.92 40.14±3.26*0.337 2.960 0.427 7.745 0.707 0.004 0.670 0.000 64.29±9.48 63.71±9.27 0.303 0.763 51.13±7.48*#54.48±7.93*2.129 0.036

2.3 兩組血漿HO-1、MMP-9水平比較：治療前，兩組血漿HO-1、MMP-9水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組HO-1水平與治療前相比上升，MMP-9水平與治療前相比降低，且試驗(yàn)組上述指標(biāo)變化優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），詳見表3。

表3 兩組血漿HO-1、MMP-9水平比較（±s）

表3 兩組血漿HO-1、MMP-9水平比較（±s）

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P<0.05

組別 n HO-1 MMP-9治療前 治療后 治療前 治療后試驗(yàn)組48 48.46±7.49 79.18±9.76*# 45.88±6.81 31.75±4.18*#對(duì)照組48 49.13±7.82 72.42±8.78* 45.47±7.12 35.87±4.73*t 0.429 3.568 0.288 4.522 P 0.669 0.001 0.774 0.000

2.4 兩組炎癥因子水平比較：治療前，兩組CRP、IL-6、TNF-α水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組CRP、IL-6、TNF-α水平與治療前相比均降低，且試驗(yàn)組CRP、IL-6、TNF-α水平低于對(duì)照組（P<0.05），詳見表4。

表4 兩組炎癥因子水平比較（±s）

表4 兩組炎癥因子水平比較（±s）

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P<0.05

CRP（mg/L） IL-6（ng/L） TNF-α（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后試驗(yàn)組對(duì)照組組別 n 48 48 tP 9.37±1.69 3.82±0.91*# 112.49±16.21 71.46±10.85*#9.26±1.72 5.14±1.18* 118.13±17.30 87.01±11.24*0.316 6.137 1.648 6.896 0.753 0.004 0.103 0.000 44.75±7.42 45.11±7.63 0.234 0.815 29.38±4.79*#33.46±5.37*3.928 0.000

2.5 兩組細(xì)胞免疫相關(guān)指標(biāo)比較：治療前，兩組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組CD4+、CD4+/CD8+水平與治療前相比均上升，CD8+水平與治療前相比降低，且試驗(yàn)組上述指標(biāo)變化優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），詳見表5。

表5 兩組細(xì)胞免疫相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

表5 兩組細(xì)胞免疫相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P<0.05

CD4+（%） CD8+（%） CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后試驗(yàn)組對(duì)照組組別 n 48 48 tP 36.19±5.48 44.85±6.73*# 29.16±5.28 23.46±5.01*#37.08±5.59 41.71±7.12* 29.45±5.71 25.87±4.93*0.788 2.220 0.258 2.375 0.433 0.029 0.797 0.020 1.41±0.26 1.43±0.30 0.349 0.728 1.91±0.46*#1.61±0.38*3.484 0.001

2.6 兩組體液免疫相關(guān)指標(biāo)比較：治療前，兩組IgA、IgG、IgM水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組IgA、IgG、IgM水平與治療前相比均降低，且試驗(yàn)組IgA、IgG、IgM水平低于對(duì)照組（P<0.05），詳見表6。

表6 兩組體液免疫相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

表6 兩組體液免疫相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P<0.05

IgA IgG IgM治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后試驗(yàn)組對(duì)照組組別 n 48 48 tP 3.42±0.67 2.05±0.36*# 14.29±1.73 8.93±1.87*#3.29±0.59 2.58±0.42* 14.51±1.64 11.82±2.04*1.009 6.638 0.639 7.235 0.316 0.000 0.524 0.000 2.88±0.73 2.83±0.69 0.345 0.731 2.06±0.38*#2.47±0.44*4.886 0.001

2.7 兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較：治療前，兩組SOD、MDA、GSH-Px水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組SOD、GSH-Px水平與治療前相比均升高，MDA水平與治療前相比降低，且試驗(yàn)組上述指標(biāo)變化優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），詳見表7。

表7 兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較（±s）

表7 兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較（±s）

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P<0.05

SOD(U/mL) MDA(nmol/mL) GSH-Px(mg/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后試驗(yàn)組對(duì)照組組別 n 48 48 tP 58.76±7.83 87.23±10.29*# 6.78±2.13 2.91±0.86*#56.93±7.68 76.86±9.93* 6.80±2.06 4.18±1.23*1.156 5.024 0.468 5.555 0.251 0.000 0.963 0.000 149.27±45.41 151.43±46.71 0.230 0.819 215.38±67.29*#189.27±59.43*2.015 0.047

3 討論

臨床上已有多種藥物用于冠心病治療，但療效不一，部分患者病情仍未得到很好的控制，探尋新的藥物治療手段非常必要。尼可地爾具有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、增加血流量、降低心臟負(fù)荷的功能?？ňS地洛能抑制心臟β腎上腺素能受體，降低心率、減少心肌耗氧、延長(zhǎng)舒張期從而減少心絞痛發(fā)作。在本研究中兩者聯(lián)合使用治療冠心病具有更好的治療效果，能顯著改善患者心功能。符紅軍報(bào)道卡維地洛能有效改善冠心病患者心肌缺血[5]。孫桂強(qiáng)等報(bào)道卡維地洛能有效減少冠心病患者心絞痛發(fā)作次數(shù)[6]。吳威等研究表明卡維地洛聯(lián)合尼可地爾治療老年冠心病療效好，能顯著改善心室功能、心率、血壓[7]，本研究結(jié)果與其相似。

HO-1在心血管系統(tǒng)中起著重要作用：作為抗氧化劑保護(hù)心肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，減少血管平滑肌細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖，維持組織穩(wěn)態(tài)以及抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，減輕損傷后的血管床重建，并直接抑制心肌細(xì)胞肥大[8]。作為內(nèi)源性一氧化碳（CO）的限速酶，HO-1可將血紅素降解為一氧化碳、膽紅素和鐵，這些產(chǎn)物具有重要的生理作用：膽紅素是一種有效的抗氧化劑，可抗缺血/再灌注損傷；CO在其生理濃度范圍內(nèi)是有效的血管擴(kuò)張劑[9]。研究表明HO-1的含量與冠心病的發(fā)生發(fā)展呈負(fù)相關(guān)[10]。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的炎癥在冠心病的發(fā)展中起主要作用，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂是觸發(fā)急性心肌梗塞的關(guān)鍵因素。MMP-9被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊降解的重要決定因素，具有高炎癥活性患者動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中MMP-9的濃度和活性增加[11]。在本研究中，治療后試驗(yàn)組相比對(duì)照組能顯著增加血漿HO-1水平，減少M(fèi)MP-9水平，這可能說明聯(lián)合治療能有效減輕心血管損傷，減少冠心病不良事件。楊艷等研究表明使用藥物治療后冠心病患者HO-1和MMP-9水平顯著改變，并降低不良事件頻率，提高治療效果[12]。

炎癥在冠心病中起著關(guān)鍵作用。上游促炎細(xì)胞因子如TNF-α在冠心病病變進(jìn)展階段被分泌，并誘導(dǎo)“信使”傳導(dǎo)細(xì)胞因子IL-6分泌。炎性細(xì)胞因子TNF-α和IL-6的循環(huán)水平可獨(dú)立地預(yù)測(cè)冠心病發(fā)生和風(fēng)險(xiǎn)程度。IL-6可從炎癥的局部部位傳播到肝臟，刺激CRP合成，其是炎癥的下游標(biāo)志物，已成為冠心病的主要危險(xiǎn)因素[13]。在本研究中，治療后試驗(yàn)組炎癥因子水平下降程度多于對(duì)照組，說明聯(lián)合治療能更有效地抑制炎癥因子生成，減輕炎癥反應(yīng)。CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平用于評(píng)估細(xì)胞免疫，IgA、IgG、IgM水平用于評(píng)估體液免疫，兩列指標(biāo)反映機(jī)體的免疫狀態(tài)。免疫紊亂能誘導(dǎo)炎癥因子分泌，促進(jìn)心血管損傷，導(dǎo)致冠心病發(fā)展。在本研究中，治療后試驗(yàn)組各項(xiàng)免疫指標(biāo)改善狀況優(yōu)于對(duì)照組，表明聯(lián)合治療能有效恢復(fù)冠心病患者免疫功能，可能有利于預(yù)后。

氧化應(yīng)激起因于氧化劑的產(chǎn)生與抗氧化劑防御機(jī)制之間的不平衡。活性氧是有氧呼吸過程中產(chǎn)生的自由基，高度不穩(wěn)定，會(huì)與某些細(xì)胞成分（如脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和核酸）反應(yīng)。身體具有抗氧化防御機(jī)制，該機(jī)制由抗氧化劑分子（如谷胱甘肽）和酶組成，以應(yīng)對(duì)氧化應(yīng)激。在生物分子中，脂質(zhì)最容易受到氧化應(yīng)激，膜多不飽和脂肪酸和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）等脂質(zhì)是主要目標(biāo)，脂質(zhì)過氧化形成脂質(zhì)氫過氧化物，其通過反應(yīng)鏈分解為醛。冠心病患者中，由于心臟供氧不足，引起強(qiáng)烈的氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而加劇病情。在本研究中，治療后試驗(yàn)組SOD、GSH-Px水平高于對(duì)照組，MDA水平低于對(duì)照組，表明聯(lián)合治療能更好地發(fā)揮抗氧化作用，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而改善疾病狀況。

綜上所述，卡維地洛與尼可地爾結(jié)合使用治療冠心病能顯著改善患者心功能，增加血漿HO-1水平，調(diào)節(jié)免疫功能，減少炎癥因子，緩解炎癥反應(yīng)，改善氧化應(yīng)激狀況，具有更好的治療效果。