PD-1抑制劑一線治療晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌的療效及安全性探討

柯章敏，王麗，錢振玨，鐘海

南京醫(yī)科大學(xué)附屬江寧醫(yī)院呼吸內(nèi)科，江蘇南京 211100

肺癌是臨床常見惡性腫瘤疾病之一，具有極高的患病率及病死率，對患者的生活、健康乃至生命安全均造成不良危害。我國是肺癌疾病高發(fā)國家，據(jù)2016年調(diào)查顯示，國內(nèi)肺癌患者數(shù)量超過70萬，病死率超過30萬。據(jù)臨床統(tǒng)計(jì)顯示，超過80%肺癌患者屬于非小細(xì)胞肺癌類型，其中41%為非鱗非小細(xì)胞肺癌[1]。早期患者癥狀較為隱匿，因此多數(shù)患者一經(jīng)確診疾病已發(fā)展至晚期，錯(cuò)失最佳治療時(shí)機(jī)。晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者主要癥狀表現(xiàn)為咳血、呼吸困難等。臨床治療晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌多采取化療方式，常用藥物包括培美曲塞、卡鉑等，能夠有效延長患者生存時(shí)間，但對患者免疫功能造成較大損傷[2]。而利用PD-1抑制劑則能夠有效增強(qiáng)患者免疫功能，減輕患者化療不良反應(yīng)。該文對2019年6月—2021年6月該院收治的83例晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行研究，分析PD-1抑制劑一線治療的應(yīng)用效果與安全性?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選取該院收診治療的晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者83例為研究對象，根據(jù)雙盲法進(jìn)行隨機(jī)分組。對照組41例，男20例，女21例；年齡18～85歲，平均（56.57±1.44）歲；26例患者疾病進(jìn)展至ⅢB期，15例患者疾病進(jìn)展至Ⅳ期。觀察組42例，男20例，女22例；年齡18～85歲，平均（56.58±1.45）歲；25例患者疾病進(jìn)展至ⅢB期，17例患者疾病進(jìn)展至Ⅳ期。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均確診為晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌，符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求[3]；患者均同意參與且積極配合該次治療研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他類型肺癌患者；早期、中期肺癌患者；對治療藥物不耐受患者；預(yù)計(jì)生存時(shí)間不足3個(gè)月患者；抵觸配合研究患者。兩組一般資料對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。該次研究得到了該院倫理委員會(huì)審批。

1.2 方法

1.2.1 對照組 為對照組患者選擇培美曲塞（國藥準(zhǔn)字H20103287）聯(lián)合卡鉑（國藥準(zhǔn)字H20020180）的化療方案進(jìn)行干預(yù)，其中培美曲塞使用劑量需根據(jù)病灶的表面積而定，標(biāo)準(zhǔn)為500 mg/m2，且需將其和適量葡萄糖溶液稀釋后共同注入患者體內(nèi)，以靜脈滴注的方式給藥，每次滴注時(shí)間均需在10 min以上，21 d為1個(gè)療程。每次培美曲塞完全滴注完畢后超過30 min方可提供卡鉑治療，同樣以靜脈滴注方式給藥，劑量標(biāo)準(zhǔn)為300 mg/m2，以葡萄糖溶液作為溶媒，滴注時(shí)間需在120 min以上?；颊呙看温?lián)合化療完畢后，需為其提供適量生理鹽水滴注，并叮囑其根據(jù)醫(yī)囑口服葉酸復(fù)合維生素制劑（國藥準(zhǔn)字H10970079），抑制化療產(chǎn)生的不良反應(yīng)。

1.2.2 觀察組 為觀察組患者選擇培美曲塞、卡鉑聯(lián)合艾瑞卡（國藥準(zhǔn)字S20190027）的化療方案，其中培美曲塞和卡鉑的給藥劑量、方式和對照組完全相同。艾瑞卡同樣采用靜脈滴注的給藥方式，劑量為200 mg/次，在滴注前需使用5 mL滅菌注射專用水對藥劑進(jìn)行復(fù)溶，再將其和100 mL葡萄糖溶液混合獲得稀釋藥劑。每次靜脈滴注時(shí)間需控制在30～60 min間，需在卡鉑給藥完畢后超過30 min滴注，整體療程和培美曲塞、卡鉑完全相同。

治療3周為1個(gè)療程，兩組患者均持續(xù)治療2個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者治療效果，劃分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD）4種情況，總有效率=CR率+PR率+SD率。對兩組患者治療前后免疫因子水平進(jìn)行檢測，涉及項(xiàng)目包括CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。對兩組患者治療前后咳血、呼吸困難、乏力、疼痛癥狀進(jìn)行評估，分?jǐn)?shù)設(shè)定為0～10分，分?jǐn)?shù)與癥狀表現(xiàn)呈正相關(guān)。觀察統(tǒng)計(jì)各組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料的表達(dá)方式為（±s），組間差異比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的表達(dá)方式為[n(%)]，組間差異比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果比較

觀察組治療總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療效果比較[n(%)]Table 1 Comparison of therapeutic effects between the two groups of patients[n(%)]

2.2 兩組患者治療前后免疫因子水平比較

治療前，觀察組與對照組免疫因子比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者免疫水平均有改善，且觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對照組，CD8+低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 治療前后兩組患者免疫因子水平對比（±s）Table 2 Comparison of immune factor levels between the two group of patients before and after treatment（±s）

表2 治療前后兩組患者免疫因子水平對比（±s）Table 2 Comparison of immune factor levels between the two group of patients before and after treatment（±s）

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2.3 兩組患者治療前后癥狀評分比較

治療前，兩組癥狀評分對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組癥狀評分均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后癥狀評分對比[（±s），分]Table 3 Comparison of symptom scores between the two groups of patients before and after treatment[（±s），points]

表3 兩組患者治療前后癥狀評分對比[（±s），分]Table 3 Comparison of symptom scores between the two groups of patients before and after treatment[（±s），points]

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2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率對比

觀察組治療后不良反應(yīng)總發(fā)生率相比對照組較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率對比[n(%)]Table 4 Comparison of adverse reaction rates between the two groups of patients[n(%)]

3 討論

肺癌是目前世界范圍內(nèi)發(fā)病率、致死率最高的惡性腫瘤病變之一，通常在處于晚期階段時(shí)患者的預(yù)后效果普遍極差，且生存周期往往低于5年[4]。而早期肺癌患者的癥狀不夠明顯，使得確診患者群體中的80%以上均處于中晚期階段，且其中非小細(xì)胞肺癌的占比相對較高。當(dāng)前國內(nèi)首推的一線化療方案為三代細(xì)胞毒性藥物和鉑類聯(lián)合應(yīng)用的方式，其客觀緩解率可以達(dá)到20%～30%，而平均最佳療效終點(diǎn)為5～8個(gè)月，而二線治療方案則以單獨(dú)用藥為主，通常有效率僅在9%左右，因此僅用于終末期患者的安慰性治療工作中[5-6]。其中三代細(xì)胞毒性藥物具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，可有效殺滅腫瘤細(xì)胞，作用更加直接，但對健康細(xì)胞也會(huì)產(chǎn)生影響；而鉑類藥物則是通過針對腫瘤細(xì)胞內(nèi)DNA自我復(fù)制途徑予以阻斷，借此抑制腫瘤細(xì)胞的無序增殖狀態(tài)，靶向特點(diǎn)更加突出[7-8]。

隨著現(xiàn)代制藥技術(shù)的完善和提升，免疫治療藥物得到了更加廣泛地研發(fā)和應(yīng)用，也為晚期階段的非小細(xì)胞肺癌患者的治療提供了更多的選擇。病理學(xué)研究顯示，腫瘤病灶內(nèi)的微環(huán)境會(huì)對T淋巴細(xì)胞形成誘導(dǎo)，使其變?yōu)榫哂懈弑磉_(dá)性的細(xì)胞死亡蛋白-1（PD-1）[9]。而這種物質(zhì)還會(huì)反向抑制T淋巴細(xì)胞本身的功能，使人體免疫能力大幅下降。與此同時(shí)，腫瘤病灶還會(huì)進(jìn)一步合成PD-L1等配體，從而進(jìn)一步激活PD-1的誘導(dǎo)通路，隨著病程的增加也使得患者體內(nèi)T淋巴細(xì)胞功能進(jìn)一步下降。而PD-1抗體可有效阻斷誘導(dǎo)通路，從而降低T淋巴細(xì)胞系統(tǒng)的異化進(jìn)程，并使部分細(xì)胞恢復(fù)功能，對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生一定的生理殺滅作用。根據(jù)美國肺癌治療指南推薦，PD-1抗體或抑制劑可以用于晚期非小細(xì)胞肺癌的一線治療方案中，但此類藥物在我國的應(yīng)用時(shí)間較晚，均在2018年后才獲準(zhǔn)上市，因此對該類藥物在我國患者群體中的療效、安全新還需要進(jìn)一步研究[10-11]。

艾瑞卡屬于PD-1單抗的一種，其具有選擇性、高親和性等特征，同時(shí)其是由人體內(nèi)自由的物質(zhì)合成獲得，因而屬于自源性藥物的一種，可高效地和CD4+、CD8+結(jié)合，也能結(jié)合部分B淋巴細(xì)胞表面的PD-1，從而遏制腫瘤細(xì)胞的進(jìn)一步轉(zhuǎn)化和生成[12-14]。且該藥物還可進(jìn)一步活化巨噬細(xì)胞功能，增加免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的吞噬功能，有利于機(jī)體重建免疫功能，發(fā)揮抗癌抑癌的功效。當(dāng)前臨床應(yīng)用的不同種類PD-1抑制劑的半最大效應(yīng)濃度、半抑制濃度等指標(biāo)存在一定差異，也使得臨床治療效果存在差異。通常該類藥物的半抑制濃度等指標(biāo)越低，則和PD-1的親和性就越高，所起到的抗癌抑癌效果也更加突出。根據(jù)藥理學(xué)研究顯示，艾瑞卡針對PD-1的半抑制濃度為0.7 nmol/L，而半最大效應(yīng)濃度為0.38 nmol/L，相比于其他PD-1抑制劑的抗癌效果更加突出[15-16]。

同時(shí)需要注意的是，與三代細(xì)胞毒性藥物、鉑類等化療藥物的作用途徑不同，將其應(yīng)用在一線治療方案中不僅不會(huì)影響治療效果，反而可通過增加抑癌途徑的方式提升臨床療效，并且和其他兩種無拮抗作用，不影響藥效的發(fā)揮，也不會(huì)增加不良反應(yīng)癥狀[17]。根據(jù)該次研究結(jié)果可以看出，化療后觀察組患者 血 液 中 的CD3+（29.93±1.15）%、CD4+（32.47±1.65）%的水平明顯高于對照組，而CD8+水平（45.33±2.99）%則明顯低于對照組，說明加入艾瑞卡后可以更好地改善患者的免疫功能。該研究結(jié)果與涂建仁等[18]研究結(jié)果一致，在其研究中，觀察組患者化療后CD3+（29.82±5.12）%、CD4+（32.54±3.92）%高于對照組，CD8+（45.62±5.16）%低于對照組。

綜上所述，在一線治療方案基礎(chǔ)上加入艾瑞卡可有效提升臨床治療效果，并且改善機(jī)體的免疫功能，緩解各類臨床癥狀。加之艾瑞卡同樣可采用靜脈滴注方式給藥，即在一線化療方案后可由靜脈留置針直接給藥，避免了更換給藥途徑給患者帶來的影響，提升治療依從性，且不會(huì)造成更多的不良反應(yīng)。