胃癌及癌前病變與胃蛋白酶原、胃泌素-17表達(dá)水平的關(guān)系研究

郭玉峰，呂 嫻

（寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院消化內(nèi)科，寧夏 銀川 750001）

胃癌為胃黏膜上皮細(xì)胞發(fā)生惡性增生所致的一類高患病率、高致死率的惡性消化道腫瘤，位于我國(guó)惡性腫瘤死亡率的第三位，對(duì)人類生命、生活造成嚴(yán)重危害[1]。胃癌早期癥狀多無(wú)明顯癥狀，隨其進(jìn)展逐漸表現(xiàn)出食欲減退、消瘦及腹痛等癥狀。有研究顯示，胃癌的早期診斷是提高治療成功率與降低死亡率的關(guān)鍵，因此，在癌變?cè)缙诩皶r(shí)發(fā)現(xiàn)、確診，并予以針對(duì)性治療將大大提升治療效果[2]。故加強(qiáng)胃癌早期診斷尤為重要，臨床對(duì)于胃癌早期多通過(guò)內(nèi)鏡檢查進(jìn)行篩查和二級(jí)預(yù)防，但其花費(fèi)較高，對(duì)胃部微小病變顯示較差且具侵入性，無(wú)法進(jìn)行普遍性早期篩查，故尋求簡(jiǎn)單、特異性的實(shí)驗(yàn)室篩查指標(biāo)十分必要[3]。胃蛋白酶原和胃泌素-17均為胃部黏膜分泌的血清學(xué)指標(biāo)，有學(xué)者指出，上述指標(biāo)水平異?？赡芘c胃癌與癌前病變的進(jìn)展有關(guān)[4]。故本研究旨在探討胃癌及癌前病變與患者胃泌素-17和不同類型胃蛋白酶原表達(dá)情況的關(guān)系，為臨床延緩或逆轉(zhuǎn)病變提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年9月至2021年9月寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院收治的49例胃癌患者將其作為胃癌組，另選取104例胃癌癌前病變患者作為癌前病變組，同時(shí)選取40例同期健康體檢者為健康組。其中胃癌組患者女性19例，男性30例；年齡31～62歲，平均（49.43±9.37）歲。癌前病變組患者女性41例，男性63例；年齡27～63歲，平均（48.41±10.39）歲。健康組研究對(duì)象中女性18例，男性22例；年齡25～65歲，平均（50.04±11.05）歲。3組研究對(duì)象一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），可進(jìn)行組間對(duì)比。納入標(biāo)準(zhǔn)：胃癌組均符合《胃癌規(guī)范化診療指南（試行）》[5]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)內(nèi)鏡與病理組織學(xué)檢查確診者；癌前病變組患者均符合《胃癌癌前病變基礎(chǔ)與臨床》[6]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)內(nèi)鏡或病理檢查確診者；健康組研究對(duì)象近3個(gè)月未有胃病發(fā)病史者。排除標(biāo)準(zhǔn)：有放、化療史者；近1個(gè)月內(nèi)服用養(yǎng)胃、抑酸藥物者；存在其他惡性腫瘤或自身免疫系統(tǒng)疾病者。本研究已經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，且所有研究對(duì)象或其家屬均已簽署知情同意書。

1.2 研究方法 分別于入組時(shí)，采集各組研究對(duì)象清晨空腹靜脈血5 mL，進(jìn)行離心操作，以3 500 r/min的轉(zhuǎn)速，離心5 min，取上血清，采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法檢測(cè)胃蛋白酶原Ⅰ、胃蛋白酶原Ⅱ、胃泌素-17，并計(jì)算胃蛋白酶原Ⅰ/胃蛋白酶原Ⅱ的比值（PGR）。根據(jù)內(nèi)鏡檢查分化程度將癌前病變組分別分為慢性萎縮性胃炎組49例，伴腸化生組35例及伴異型增生組20例。

1.3 觀察指標(biāo) ①對(duì)比健康組、癌前病變組和胃癌組3組研究對(duì)象胃蛋白酶原Ⅰ、胃蛋白酶原Ⅱ、PGR、胃泌素-17表達(dá)水平。②對(duì)比萎縮性胃炎組、伴腸化生組及伴異型增生組患者胃蛋白酶原Ⅰ、胃蛋白酶原Ⅱ、PGR、胃泌素-17表達(dá)水平。③采用Logistic回歸分析對(duì)各類型胃蛋白酶原和胃泌素-17表達(dá)與胃癌和癌前不同程度病變的關(guān)系進(jìn)行分析。④采用受試者工作特征（ROC）曲線對(duì)各指標(biāo)對(duì)胃癌癌前病變?cè)\斷效能進(jìn)行分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以(±s)表示，采用t檢驗(yàn)，多組間計(jì)量資料比較采用單因素方差分析；采用Logistic回歸分析對(duì)胃泌素-17和胃蛋白酶原各類型表達(dá)與胃癌及癌前不同程度病變的關(guān)系進(jìn)行分析；采用ROC曲線對(duì)各指標(biāo)對(duì)胃癌癌前病變?cè)\斷效能進(jìn)行分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組研究對(duì)象各類型胃蛋白酶原和胃泌素-17水平 健康組、癌前病變組、胃癌組3組研究對(duì)象胃蛋白酶原Ⅰ、PGR均呈逐漸降低趨勢(shì)，且胃癌組顯著低于癌前病變組與健康組，癌前病變組顯著低于健康組；胃蛋白酶原Ⅱ、胃泌素-17均呈逐漸升高趨勢(shì)，且胃癌組顯著高于癌前病變組與健康組，癌前病變組顯著高于健康組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 3組研究對(duì)象各類型胃蛋白酶原和胃泌素-17水平比較( ±s)

表1 3組研究對(duì)象各類型胃蛋白酶原和胃泌素-17水平比較( ±s)

注：與健康組比，*P＜0.05；與癌前病變組比，#P＜0.05。PGR：胃蛋白酶原Ⅰ/胃蛋白酶原Ⅱ。

組別 例數(shù) 胃蛋白酶原Ⅰ(μg/L) 胃蛋白酶原Ⅱ(μg/L) PGR 胃泌素-17(pmoL/L)健康組 40 117.20±23.20 8.79±2.32 13.33±1.40 8.79±1.15癌前病變組 104 80.66±10.77* 14.76±4.15* 5.46±2.64* 13.29±4.50*胃癌組 49 55.07±10.88*# 21.34±6.63*# 2.58±0.98*# 25.71±7.57*#F值 209.752 81.475 308.330 144.150 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.2 不同癌前病變程度患者各類型胃蛋白酶原及胃泌素-17水平 慢性萎縮性胃炎組、伴腸化生組、伴異型增生組患者胃蛋白酶原Ⅰ、PGR均呈逐漸降低趨勢(shì)，且伴異型增生組患者PGR水平均顯著低于伴腸化生組、慢性萎縮性胃炎組，伴腸化生組顯著低于慢性萎縮性胃炎組；胃蛋白酶原Ⅱ、胃泌素-17均呈逐漸升高趨勢(shì)，且伴異型增生組患者均顯著高于伴腸化生組、慢性萎縮性胃炎組，伴腸化生組顯著高于慢性萎縮性胃炎組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表 2。

表2 不同癌前病變程度患者各類型胃蛋白酶原及胃泌素-17水平比較( ±s)

表2 不同癌前病變程度患者各類型胃蛋白酶原及胃泌素-17水平比較( ±s)

注：與慢性萎縮性胃炎組比，△P＜0.05；與伴腸化生組比，▲P＜0.05。

組別 例數(shù) 胃蛋白酶原Ⅰ(μg/L) 胃蛋白酶原Ⅱ(μg/L) PGR 胃泌素-17(pmoL/L)慢性萎縮性胃炎組 49 87.41±6.53 11.46±2.30 7.63±2.19 10.33±2.59伴腸化生組 35 76.61±9.15△ 16.60±2.84△ 4.62±1.29△ 14.58±2.92△伴異型增生組 20 71.24±11.39△ 19.60±2.60△▲ 3.63±0.76△▲ 18.31±5.04△▲F值 31.442 86.189 52.027 45.750 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 各類型胃蛋白酶原和胃泌素-17與胃癌及癌前病變程度的相關(guān)性 以胃癌及癌前病變?yōu)橐蜃兞?，各類型胃蛋白酶原和胃泌?17為自變量，經(jīng)Logistic回歸分析顯示，胃蛋白酶原Ⅰ、PGR高水平均是胃癌及癌前病變發(fā)生的危險(xiǎn)因素，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR= 1.083、1.669，均P＜0.05），胃蛋白酶原Ⅱ和胃泌素-17低水平均是胃癌及癌前病變的保護(hù)因素，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR= 0.823、0.744，均P＜0.05），見表 3。

表3 胃癌及癌前病變程度與患者胃泌素-17和各類型胃蛋白酶原的關(guān)系

2.4 診斷效能 ROC曲線分析結(jié)果顯示，胃蛋白酶原Ⅰ、胃蛋白酶原Ⅱ、PGR、胃泌素-17對(duì)胃癌癌前病變?cè)\斷的約登指數(shù)分別為 0.283、0.240、0.479、0.554，其中以胃泌素-17診斷價(jià)值最高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表4。

表4 胃泌素-17和各類型胃蛋白酶原對(duì)胃癌及癌前病變的診斷效能

3 討論

胃癌發(fā)病多與幽門螺旋桿菌感染、遺傳、飲食不潔、免疫低下及慢性胃部疾病等因素有關(guān)，胃癌發(fā)展的分子層面病理機(jī)制尚未明確的闡釋，但臨床多認(rèn)為，其發(fā)展進(jìn)程多由慢性胃炎發(fā)展為慢性萎縮性胃炎，再進(jìn)展為腸上皮化生、異型增生，最后發(fā)展為黏膜內(nèi)癌或浸潤(rùn)性癌[7]。有研究顯示，部分異型增生患者和腸化生患者可表現(xiàn)為持續(xù)多年的不變狀態(tài)，經(jīng)過(guò)積極有效的治療，甚至?xí)孓D(zhuǎn)至正常或減輕，故及時(shí)發(fā)現(xiàn)異型增生或化生的胃癌癌前病變，并進(jìn)行相應(yīng)的干預(yù)對(duì)改善患者預(yù)后和轉(zhuǎn)歸意義重大[8]。

PG是胃蛋白酶前體，其主要由胃蛋白酶Ⅰ與胃蛋白酶Ⅱ構(gòu)成，其中胃蛋白酶Ⅰ是由胃體和胃底的黏液頸部細(xì)胞產(chǎn)生；而胃蛋白酶Ⅱ是由全胃腺和近端十二指腸Brunner腺產(chǎn)生，在《中國(guó)早期胃癌篩查流程專家共識(shí)意見（草案）（2017年，上海）》[9]中提出，胃蛋白酶Ⅱ濃度和胃炎密切相關(guān)，隨胃部黏膜腸化生、萎縮等病理樣改變，假幽門腺化生，胃底腺萎縮，從而導(dǎo)致胃蛋白酶Ⅱ濃度上升，而泌酸腺減少，導(dǎo)致胃內(nèi)呈現(xiàn)低酸狀態(tài)，進(jìn)而出現(xiàn)胃蛋白酶Ⅰ水平降低，胃蛋白酶Ⅰ與胃蛋白酶Ⅱ比值PGR水平相應(yīng)下降的現(xiàn)象。胃泌素-17由胃竇G細(xì)胞分泌，可促進(jìn)胃竇的分泌功能，增強(qiáng)胃腸道的運(yùn)動(dòng)，是反映胃竇分泌功能的敏感指標(biāo)，常用于胃癌和萎縮性胃炎的診斷[10]。相關(guān)研究證實(shí)，胃泌素-17水平變化可提示胃竇黏膜萎縮狀況或是否存在異常增殖等胃癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[11]。本研究中，健康組、癌前病變組、胃癌組3組研究對(duì)象胃蛋白酶原Ⅰ、PGR均呈逐漸降低趨勢(shì)，胃蛋白酶原Ⅱ、胃泌素-17均呈逐漸升高趨勢(shì)，說(shuō)明隨著疾病的進(jìn)展，胃癌癌前病變時(shí)期和癌變后患者機(jī)體胃蛋白酶原和胃泌素表達(dá)水平均有較大的改變，提示胃蛋白酶原和胃泌素表達(dá)水平可一定程度上反映疾病的嚴(yán)重程度和進(jìn)展情況。

本研究進(jìn)一步對(duì)癌前病變不同程度患者間各類胃蛋白酶原及胃泌素-17水平對(duì)比后發(fā)現(xiàn)，慢性萎縮性胃炎、伴腸化生和異型增生組患者各指標(biāo)水平也具有顯著差異，且隨著病情的逐漸加重胃蛋白酶原Ⅰ、PGR均逐漸降低，胃蛋白酶原Ⅱ、胃泌素-17均逐漸升高，提示癌前病變不同階段患者胃泌素和胃蛋白酶原各分型表達(dá)改變程度也不一樣。其中伴異型增生組患者PGR水平均顯著低于伴腸化生組、慢性萎縮性胃炎組，胃蛋白酶原Ⅱ、胃泌素-17均顯著高于伴腸化生組、慢性萎縮性胃炎組，表明上述各項(xiàng)指標(biāo)均對(duì)胃癌癌前病變的進(jìn)程存在一定診斷價(jià)值。經(jīng)Logistic回歸分析結(jié)果可知，胃蛋白酶原Ⅰ、PGR高水平均是胃癌癌前病變發(fā)生的危險(xiǎn)因素，胃蛋白酶原Ⅱ和胃泌素-17低水平均是癌前病變的保護(hù)因素，與陳卿奇等[12]研究中胃蛋白酶原Ⅰ和胃泌素-17為胃癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素的結(jié)果相似。本研究進(jìn)一步進(jìn)行ROC曲線分析，結(jié)果可見，胃蛋白酶原Ⅰ、胃蛋白酶原Ⅱ、PGR、胃泌素-17對(duì)胃癌癌前病變?cè)\斷的約登指數(shù)分別為0.283、0.240、0.479、0.554，其中以胃泌素-17最高，可能是因?yàn)槲傅鞍酌冈煞从澄刚w黏膜情況，隨著患者胃黏膜萎縮，患者胃部主細(xì)胞及腺細(xì)胞逐步減少，pH表現(xiàn)為低酸性，全胃分泌能力受到損壞，Ⅰ型酶原表達(dá)逐漸下降，而隨著萎縮性慢性胃炎向腸化生和異型增生的進(jìn)展，癌變后胃黏膜喪失胃蛋白酶原Ⅰ分泌能力，幽門腺取代胃主體細(xì)胞，Ⅱ型酶原表達(dá)大大增加，進(jìn)而導(dǎo)致其比值也隨之下降；而胃泌素-17主要由十二指腸G細(xì)胞及胃竇分泌，慢性萎縮性胃炎主要表現(xiàn)為胃竇和相關(guān)黏膜的萎縮，隨著后期上皮內(nèi)瘤變、腸上皮化生等病變的不斷進(jìn)展，可以導(dǎo)致癌細(xì)胞浸潤(rùn)破壞B淋巴細(xì)胞從而致使胃酸分泌減少，進(jìn)而反饋性引起胃泌素-17升高[13]。對(duì)早期癌前病變患者進(jìn)行胃蛋白酶原Ⅰ、胃蛋白酶原Ⅱ、PGR、胃泌素-17指標(biāo)檢測(cè)可以在一定程度上提高篩查準(zhǔn)確率，但對(duì)于指標(biāo)異常的患者仍需進(jìn)一步檢測(cè)更多的生物標(biāo)志物以提升對(duì)疾病的診斷效能。

綜上，胃癌癌前病變進(jìn)程中，患者胃泌素和各類型胃蛋白酶原均會(huì)發(fā)生不同程度的改變，其中，胃蛋白酶原Ⅰ、PGR高水平均是胃癌癌前病變發(fā)生的危險(xiǎn)因素，胃蛋白酶原Ⅱ和胃泌素-17低水平均是癌前病變的保護(hù)因素，臨床可據(jù)其實(shí)驗(yàn)室水平指導(dǎo)癌前病變的篩查，并進(jìn)行針對(duì)性干預(yù)，以延緩甚至逆轉(zhuǎn)癌變進(jìn)程，改善患者預(yù)后。但本研究受試者選取有限，且未對(duì)胃癌患者不同分型患者間相應(yīng)指標(biāo)水平進(jìn)行對(duì)比，后期可擴(kuò)大樣本并細(xì)化胃癌患者分級(jí)分析，以期為臨床胃癌實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)篩選提供更加準(zhǔn)確的參考依據(jù)。