雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合美沙拉嗪治療潰瘍性結(jié)腸炎的臨床研究

范建偉

（烏海市人民醫(yī)院消化內(nèi)科，內(nèi)蒙古 烏海 016000）

潰瘍性結(jié)腸炎主要是因多種原因?qū)е碌囊环N由異常免疫介導(dǎo)的腸道慢性、特異性炎癥性病變，其臨床癥狀多表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、黏液膿血便等。目前，臨床多采用美沙拉嗪治療潰瘍性結(jié)腸炎，其作為新一代5-氨基水楊酸，可有效抑制前列腺素、白三烯的合成，進(jìn)而有助于緩解腸黏膜炎癥反應(yīng)狀態(tài)，但長時間應(yīng)用會嚴(yán)重刺激患者腸道，從而增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險[1]。近年來，隨著臨床研究的深入，發(fā)現(xiàn)治療潰瘍性結(jié)腸炎的關(guān)鍵在于改善腸道微環(huán)境。雙歧桿菌三聯(lián)活菌含有多種益生菌，可調(diào)節(jié)腸道中的菌群環(huán)境，創(chuàng)造良好的腸道內(nèi)環(huán)境；同時，其能有效補(bǔ)充潰瘍性結(jié)腸炎患者機(jī)體缺少的雙歧桿菌、乳酸桿菌，能夠跨越胃酸屏障，釋放活菌進(jìn)入腸道中，提高患者的內(nèi)源性防御屏障，補(bǔ)充人體正常的生理菌群，以此清除與抑制人體腸道中存在的致病菌[2-3]?；诖耍狙芯恐荚谔接戨p歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合美沙拉嗪治療潰瘍性結(jié)腸炎患者的臨床效果，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按照隨機(jī)數(shù)字表法將2020年1月至12月烏海市人民醫(yī)院收治的70例潰瘍性結(jié)腸炎患者分為對照組（35例，采用美沙拉嗪治療）和觀察組（35例，采用雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合美沙拉嗪治療）。對照組中男、女患者分別為20、15例；年齡23～69歲，平均（46.63±3.16）歲。觀察組中男、女患者分別為18、17例；年齡22～68歲，平均（46.55±3.18）歲。對比兩組患者一般資料，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），可實施組間對比。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見（2012年·廣州）》[4]中潰瘍性結(jié)腸炎的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；均為首次進(jìn)行系統(tǒng)性治療者；均為中度或重度潰瘍性結(jié)腸炎患者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：對本研究所使用藥物存在過敏史者；存在嚴(yán)重肝、腎功能障礙者；屬于放射性直腸炎、缺血性結(jié)腸炎、細(xì)菌性痢疾者；合并結(jié)直腸惡性腫瘤患者等。研究經(jīng)烏海市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 給予對照組患者美沙拉嗪腸溶片（葵花藥業(yè)集團(tuán)佳木斯鹿靈制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H19980148，規(guī)格：0.25 g/片）口服治療，1.5 g/次，于飯前1 h服用，3次/d。觀察組患者在對照組的治療基礎(chǔ)上聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊（上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字S10950032，規(guī)格：0.21 g/粒）口服治療，0.42 g/次，于飯前1 h服用，3次/d，兩組患者均進(jìn)行為期2個月的治療。

1.3 觀察指標(biāo) ①治療效果。治療后患者臨床癥狀完全消失，腸道黏膜已經(jīng)恢復(fù)正常為顯效；治療后患者臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)，腸道黏膜炎癥反應(yīng)明顯減輕或形成結(jié)腸假息肉為有效；治療后患者臨床癥狀、腸道黏膜炎癥反應(yīng)均未見改善，甚至加重為無效[4]。臨床總有效率=顯效率+有效率。②炎性因子水平。分別于治療前后抽取兩組患者空腹外周靜脈血5 mL，離心（3 000 r/min，10 min）后取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附實驗法對血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）水平進(jìn)行檢測。③免疫功能指標(biāo)。血樣采集方法同①，采用流式細(xì)胞儀檢測外周靜脈血CD3+、CD4+、CD8+百分比，并計算CD4+/CD8+比值。④腸黏膜屏障功能。血樣采集、血清制備方法同②，采用酶學(xué)分光光度法檢測血清D-乳酸水平，采用放射免疫法測定血清內(nèi)皮素（ET）、二氨氧化酶（DAO）水平。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，臨床療效以[例(%)]表示，采用χ2檢驗；炎性因子、免疫功能、腸黏膜屏障功能指標(biāo)以(±s)表示，行t檢驗。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 治療后觀察組患者臨床總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 炎性因子水平 相較于治療前，治療后兩組患者血清TNF-α、IL-6、IL-8水平均下降，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者炎性因子水平比較( ±s, ng/L)

表2 兩組患者炎性因子水平比較( ±s, ng/L)

注：與治療前比，*P＜0.05。TNF-α：腫瘤壞死因子-α；IL-6：白細(xì)胞介素-6；IL-8：白細(xì)胞介素-8。

組別 例數(shù) TNF-α IL-6 IL-8治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 35 65.86±8.66 25.13±6.53* 175.83±28.53 140.23±20.53* 283.23±35.63 200.66±30.23*觀察組 35 66.13±8.22 15.33±5.21* 176.23±27.11 95.62±16.21* 284.53±34.55 162.32±23.53*t值 0.134 6.940 0.060 10.089 0.155 5.921 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 免疫功能指標(biāo) 相較于治療前，治療后兩組患者CD3+、CD4+百分比、CD4+/CD8+比值均升高，且觀察組高于對照組，CD8+百分比與治療前比均下降，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較( ±s)

表3 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。

組別 例數(shù) CD3+(%) CD4+(%) CD8+(%) CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 35 55.68±5.30 59.96±3.62* 33.53±3.22 41.53±3.53* 22.56±2.09 18.53±1.73* 1.48±0.13 2.23±0.16*觀察組 35 56.25±3.22 63.86±3.55* 33.61±3.19 46.86±3.46* 22.69±2.11 17.06±1.52* 1.49±0.14 2.73±0.21*t值 0.544 4.551 0.104 6.379 0.259 3.776 0.310 11.204 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 腸黏膜屏障功能指標(biāo) 相較于治療前，治療后兩組患者血清D-乳酸、DAO、ET水平均下降，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者腸黏膜屏障功能指標(biāo)比較( ±s)

表4 兩組患者腸黏膜屏障功能指標(biāo)比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。DAO：二氨氧化酶；ET：內(nèi)皮素。

組別 例數(shù) D-乳酸(mmol/L) DAO(U/mL) ET(pg/mL)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 35 6.63±1.63 4.23±1.53* 7.63±1.53 6.03±1.63* 82.96±8.23 68.53±5.63*觀察組 35 6.26±1.49 3.01±1.43* 7.55±1.88 4.23±1.43* 81.88±8.16 52.96±5.88*t值 0.991 3.446 0.195 4.911 0.551 11.315 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 討論

潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病機(jī)制目前尚未明確，臨床認(rèn)為可能與感染、機(jī)體免疫、精神、遺傳、腸道菌群失調(diào)等存在相關(guān)性，因多種因素而導(dǎo)致患者的腸道黏膜出現(xiàn)免疫反應(yīng)，引起腸道黏膜屏障功能降低，產(chǎn)生免疫功能障礙。目前臨床治療潰瘍性結(jié)腸炎的原則主要是緩解患者疾病癥狀，減輕機(jī)體的炎癥反應(yīng)。美沙拉嗪屬于一種新型的非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥，這種藥物的主要活性成分是5-氨基水楊酸，可以定向地向患者結(jié)腸與回腸末端釋放出5-氨基水楊酸，對腸黏膜釋放的白三烯、前列腺素E2、細(xì)胞內(nèi)氧自由基等進(jìn)行有效抑制，緩解或者阻止胃腸道炎性因子信號的傳導(dǎo)，從而消除炎癥反應(yīng)；同時，該藥物還能夠?qū)继幘植磕c黏膜炎性介質(zhì)的合成進(jìn)行有效抑制，有效緩解患者結(jié)腸黏膜炎癥反應(yīng)，恢復(fù)腸膜潰瘍情況，但采用該藥物長期治療時，患者易產(chǎn)生惡心、腹部不適等不良反應(yīng)[5-6]。

隨著臨床免疫學(xué)的不斷發(fā)展與完善，臨床認(rèn)為，治療潰瘍性結(jié)腸炎的關(guān)鍵是改善患者腸道微環(huán)境，為患者腸道創(chuàng)建一個良好的內(nèi)環(huán)境，促進(jìn)病情恢復(fù)。雙歧桿菌三聯(lián)活菌是嗜酸乳桿菌、雙歧桿菌、嗜熱鏈球菌組成的微生態(tài)制劑，一方面可直接補(bǔ)充患者的益生菌，調(diào)節(jié)腸道菌群平衡，重新建立穩(wěn)定的胃腸道微生態(tài)環(huán)境；另一方面，患者在口服該藥物后可在腸道黏膜表面形成保護(hù)屏障，使內(nèi)源性保護(hù)能力增加[8]。血清TNF-α、IL-6、IL-8屬于常見的炎性因子，可引發(fā)潰瘍性結(jié)腸炎腸黏膜的炎癥反應(yīng)，從而出現(xiàn)腹瀉、腹痛等癥狀，與疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[9-10]。雙歧桿菌三聯(lián)活菌可對抗炎因子/促炎因子的失衡狀態(tài)進(jìn)行糾正，有效緩解胃腸道的炎癥反應(yīng)，降低炎癥反應(yīng)對腸道黏膜的傷害，有效清除腸道中的致病菌，減少腸源性毒素產(chǎn)生[11]。本研究中，治療后觀察組患者臨床總有效率較對照組升高，血清炎性因子水平相較于對照組下降，表明潰瘍性結(jié)腸炎患者采用雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合美沙拉嗪治療，可有效減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，提高治療效果。

臨床研究顯示，與健康人群比，潰瘍性結(jié)腸炎患者免疫力較低，易引發(fā)病情反復(fù)，增加了臨床治療難度[12]。本研究中，治療后觀察組患者CD3+、CD4+百分比、CD4+/CD8+比值相較于對照組上升，CD8+百分比下降，表明雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合美沙拉嗪應(yīng)用于潰瘍性結(jié)腸炎的治療中，可改善患者免疫功能。其原因在于雙歧桿菌三聯(lián)活菌可誘導(dǎo)1型輔助性T細(xì)胞（Th1）反應(yīng)，刺激外周血T淋巴細(xì)胞亞群CD4+百分比表達(dá)，維護(hù)體內(nèi)Th1/Th2平衡[13]。

相關(guān)研究顯示，潰瘍性結(jié)腸炎會導(dǎo)致患者腸道正常結(jié)構(gòu)、生物屏障等遭受破壞，減緩患者的腸道蠕動，破壞腸道免疫功能與腸道黏膜屏障功能[14]。腸道黏膜發(fā)生損傷后，會增加ET的合成與分泌，而大量的ET會對病灶與周圍腦組織的局部腦血流產(chǎn)生不利的影響，導(dǎo)致組織發(fā)生缺血、缺氧，形成惡性循環(huán)，損害機(jī)體。當(dāng)腸黏膜損傷發(fā)生時，會導(dǎo)致腸黏膜的通透性顯著增加，而腸道中的細(xì)菌會產(chǎn)生大量的D-乳酸，且還會通過損傷的黏膜進(jìn)入血液，再進(jìn)入門靜脈循環(huán)，因而檢測D-乳酸水平可評估潰瘍性結(jié)腸炎患者腸道的缺血、腸黏膜屏障損傷及腸道功能障礙等情況。潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)生后，患者會存在腸黏膜損傷與小腸黏膜屏障功能異常，從而使DAO從腸黏膜細(xì)胞脫落進(jìn)入腸腔，導(dǎo)致DAO上升，因此DAO水平可反映患者腸道損傷與修復(fù)情況。雙歧桿菌三聯(lián)活菌口服后可黏附于腸黏膜上繁殖生長形成菌群生物屏障，競爭拮抗致病菌入侵，形成“菌群膜”屏障，且可分泌酸性物質(zhì)，加快內(nèi)毒素的排泄，減輕其對腸黏膜的破壞程度，保護(hù)其屏障功能[15]。本研究中，治療后觀察組患者血清D-乳酸、DAO、ET水平均低于對照組，表明應(yīng)用雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合美沙拉嗪治療潰瘍性結(jié)腸炎患者，可顯著改善其腸黏膜屏障功能，且療效確切。

綜上，瘍性結(jié)腸炎患者應(yīng)用雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合美沙拉嗪治療，可緩解臨床癥狀，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，改善免疫功能與腸黏膜屏障功能，臨床療效顯著，值得推廣應(yīng)用。