達格列凈治療2型糖尿病合并心力衰竭的臨床療效與作用機制研究

李 龍，江永進，李 超，馮 俊

（合肥市第二人民醫(yī)院心血管內科，安徽 合肥 230011）

2型糖尿病屬于臨床常見的內分泌系統(tǒng)疾病，胰島素抵抗是2型糖尿病主要發(fā)病環(huán)節(jié)，會導致患者細胞和組織無法正常利用胰島素，患者血糖長時間處于較高水平，使得機體代謝出現紊亂，影響血管功能，進而使得患者發(fā)生心力衰竭的風險升高，而心力衰竭會導致心肌收縮無力，促使心臟血液無法供給至外周，使患者出現運動耐力下降、肺水腫、呼吸困難等癥狀[1]。胰島素和二甲雙胍常被臨床用于治療2型糖尿病患者，其均可降低機體血糖水平，二甲雙胍通過增加周圍組織對胰島素的敏感性，或增加對葡萄糖的利用來降低血糖水平；另外，其還可以通過降低肝糖原的輸出，抑制腸壁細胞攝取葡萄糖來發(fā)揮降糖作用，但對2型糖尿病合并心力衰竭患者的心功能改善效果不明顯[2]。達格列凈可通過促進腎臟將多余的葡萄糖排出，起到降低血糖的作用，并且能夠滲透性利尿和降低收縮壓，從而改善患者心力衰竭的癥狀；同時聯合二甲雙胍進行治療，顯著提高降糖作用，以降低血管病變的發(fā)生率，降低心力衰竭發(fā)生的可能性[3]。本研究旨在探討達格列凈治療2型糖尿病合并心力衰竭患者的臨床療效及對其血糖水平、心功能的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年3月至2021年3月合肥市第二人民醫(yī)院收治的80例2型糖尿病合并心力衰竭患者作為研究對象，按照隨機數字表法將其分為對照組和試驗組，各40例。對照組患者中男性18例，女性22例；年齡39～74歲，平均（56.72±5.85）歲；糖尿病病程6～34 個月，平均（17.92±3.75）個月；美國紐約心臟病學會（NYHA）分級[4]：Ⅱ級16例，Ⅲ級10例，Ⅳ級14例。試驗組患者中男性24例，女性16例；年齡37～77歲，平均（56.48±5.91）歲；糖尿病病程6～36個月，平均（18.11±3.42）個月；NYHA分級：Ⅱ級14例，Ⅲ級11例，Ⅳ級15例。兩組患者一般資料相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），組間具有可比性。診斷標準：參照《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》[5]和《慢性心力衰竭診斷治療指南》[6]中的相關診斷標準。納入標準：符合上述診斷標準者；NYHA分級Ⅱ～Ⅳ級，糖尿病病程5～40個月者；研究前1個月內未使用相關藥物治療者等。排除標準：哺乳期、妊娠期婦女；合并高血壓性心臟病、風濕性心臟病、肺源性心臟病、心臟瓣膜病等其他心臟病者等。本研究獲得院內醫(yī)學倫理委員會批準，患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組患者均進行維持水和電解質酸堿平衡、抗感染、降壓等對癥治療，同時給予常規(guī)抗心力衰竭治療，包括血管擴張、血管緊張素轉換酶抑制劑、β受體阻滯劑、洋地黃、利尿劑等。對照組患者在此基礎上于睡前皮下注射甘精胰島素注射液（Sanofi-Aventis Deutschland GmbH，注冊證號J20140052，規(guī)格：3 mL∶300 U），劑量為 0.2 U/（kg·d），1 次 /d，口服鹽酸二甲雙胍緩釋片（正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字H20031104，規(guī)格：0.5 g/片），劑量為0.5 g/次，2次/d。試驗組患者在對照組的基礎上口服達格列凈片（AstraZeneca Pharmaceuticals LP，注冊證號HJ20170120，規(guī)格：10 mg/片）治療，10 mg/次，1次/d。兩組患者均持續(xù)治療2個月，并隨訪6個月。

1.3 觀察指標 ①臨床療效。參考《糖尿病患者合并心血管疾病診治專家共識》[7]中的相關標準，對兩組患者治療2個月后的效果進行評價，治愈：2型糖尿病合并心力衰竭患者臨床癥狀基本消失，血糖水平和心功能基本恢復正常；顯效：2型糖尿病合并心力衰竭患者臨床癥狀顯著改善，血糖水平顯著改善，心功能改善≥?2級；有效：2型糖尿病合并心力衰竭患者臨床癥狀有改善，血糖水平有改善，心功能改善1級；無效：2型糖尿病合并心力衰竭患者臨床癥狀無明顯改善，血糖水平無明顯改善，心功能未見明顯改善?？傆行?治愈率+顯效率+有效率。②血糖水平。治療前、治療2個月后，采集兩組患者空腹與餐后2 h指尖血，采用血糖儀檢測空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 h PG）水平；使用全自動生化分析儀（上?？迫A實驗系統(tǒng)有限公司陜西分公司，型號：Polaris c2 000）檢測糖化血紅蛋白（HbA1c）水平。③心功能。治療前、治療2個月后，使用彩色多普勒超聲診斷儀（深圳必奧思醫(yī)學儀器有限公司；型號：SmartUs EXT-3 M）檢測心輸出量、左心室射血分數（LVEF）。采集兩組患者空腹靜脈血3 mL，加入抗凝劑后以3 500 r/min的轉速離心15 min，取血漿，以酶聯免疫吸附實驗法檢測血漿可溶性生長刺激表達基因2蛋白（ST2）水平，以固相免疫電化學發(fā)光法測血漿N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平。④隨訪結局。統(tǒng)計兩組患者隨訪6個月期間的全因死亡率、心衰再住院率、不良心血管事件發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件處理和分析數據，計數資料以[例(%)]表示，行χ2檢驗；計量資料以(±s)表示，行t檢驗。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 治療2個月后，試驗組患者臨床總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 血糖水平 與治療前相比，治療2個月后兩組患者FBG、2 h PG、HbA1c水平均顯著降低，且試驗組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者血糖水平比較( ±s)

表2 兩組患者血糖水平比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。FPG：空腹血糖；2 h PG：餐后2 h血糖；HbA1c：糖化血紅蛋白。

組別 例數 FBG(mmol/L) 2 h PG(mmol/L) HbA1c(%)治療前 治療2個月后 治療前 治療2個月后 治療前 治療2個月后對照組 40 10.54±1.53 7.38±0.85* 12.85±1.62 9.85±1.06* 9.05±1.31 7.70±0.83*試驗組 40 10.28±1.72 5.62±0.59* 12.90±1.69 7.49±0.89* 9.18±1.18 5.39±0.57*t值 0.714 10.758 0.135 10.784 0.466 14.510 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 心功能 與治療前相比，治療2個月后兩組患者心輸出量、LVEF水平均顯著升高，且試驗組顯著高于對照組；兩組患者血漿ST2、NT-proBNP水平均顯著降低，且試驗組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表 3。

表3 兩組患者心功能指標比較( ±s)

表3 兩組患者心功能指標比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。LVEF：左心室射血分數；ST2：可溶性生長刺激表達基因2蛋白；NT-proBNP：N末端腦鈉肽前體。

組別 例數 心輸出量(L/min) LVEF(%) ST2(ng/mL) NT-proBNP(μg/L)治療前 治療2個月后 治療前 治療2個月后 治療前 治療2個月后 治療前 治療2個月后對照組 40 3.25±0.11 3.68±0.20* 37.36±3.11 40.45±3.61* 41.47±8.86 36.48±7.49* 2.79±0.95 1.48±0.60*試驗組 40 3.27±0.13 4.14±0.25* 37.19±3.07 48.98±4.17* 41.29±9.11 31.74±6.69* 2.70±0.85 0.93±0.37*t值 0.743 9.087 0.246 9.781 0.090 2.985 0.447 4.935 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 隨訪結局 隨訪期間，兩組患者全因死亡率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；試驗組患者心衰再住院率、不良心血管事件發(fā)生率均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表4。

3 討論

長期胰島素抵抗會導致胰島β細胞功能衰退，使機體胰島功能減退，從而導致胰島素分泌量減少，無法維持正常的血糖水平，導致糖尿病的發(fā)生。2型糖尿病患者血糖處于高水平狀態(tài)，極易對冠脈血管內皮造成損傷，出現冠狀動脈粥樣硬化，從而引起心力衰竭；心力衰竭是因心臟射血功能出現障礙，以致無法適應機體組織代謝的需要，其與2型糖尿病互為高危因素，相互影響，形成惡性循環(huán)[8]。二甲雙胍為雙胍類降糖藥，具有抗血小板聚集的作用，降血糖效果良好，但二甲雙胍無法經過肝臟進行代謝，且長期大量服用易出現不良反應，因此需聯合其他藥物，以達到更好的治療效果[9]。

達格列凈為高度選擇性鈉葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑，能夠抑制鈉離子、氫離子交換，進而減少腎小管上皮細胞對葡萄糖的重吸收，從而改善患者的血糖水平；同時，達格列凈還能降低細胞對胰島素的抵抗作用，使細胞能夠能利用葡萄糖，減輕了高血糖水平對心肌細胞的損害，改善患者的心肌收縮力，因此，達格列凈對2型糖尿病合并心力衰竭患者有較好的療效[10-11]。本研究結果發(fā)現，治療2個月后試驗組患者臨床總有效率顯著高于對照組，FBG、2 h PG、HbA1c水平顯著低于對照組，且隨訪期間心衰再住院率、不良心血管事件發(fā)生率均顯著低于對照組，表明達格列凈治療2型糖尿病合并心力衰竭患者可有效提高臨床療效，對血糖水平有較好的改善作用，且安全性較高。

ST2能夠競爭性地與白細胞介素-33進行結合，進而使白細胞介素-33失去抗心肌肥大、抗心肌纖維化和抗動脈粥樣硬化等心臟保護作用，因此ST2水平升高將加重對心臟的損傷，不利于病情恢復[12]；腦鈉肽具有利尿效應，心力衰竭患者的神經內分泌激活后會刺激心肌細胞合成，使利尿肽的水平升高，從而需要更多的腦鈉肽來調節(jié)，而在蛋白酶的作用下NT-proBNP與腦鈉肽一起生成，因此NT-proBNP水平會隨之升高[13-14]。達格列凈能夠抑制腎小管上皮細胞對葡萄糖的重吸收，且其可脫離胰島素機制而發(fā)揮降糖作用，在降血糖方面的作用較為顯著；同時達格列凈可增加水與尿酸的排泄，具有利尿、降低收縮壓的作用，因此可減輕心力衰竭的臨床癥狀[15]。本研究結果發(fā)現，治療2個月后，試驗組患者心輸出量、LVEF均顯著高于對照組，血漿ST2、NT-proBNP水平均顯著低于對照組，表明達格列凈治療2型糖尿病合并心力衰竭能有效減少患者的心肌損傷，改善心功能。

綜上，達格列凈治療2型糖尿病合并心力衰竭患者可有效提高其臨床療效，改善患者血糖水平與心功能，且可有效改善預后情況，但本研究選取的研究對象較少，可能導致結果出現偏倚，影響結果準確性，臨床可進一步擴大樣本量進行深入研究。