米非司酮聯(lián)合甲氨蝶呤在異位妊娠患者治療中的應(yīng)用研究

林春燕

（惠東縣人民醫(yī)院婦科，廣東 惠州 516300）

異位妊娠亦被稱為宮外孕，主要是指受精卵著床在子宮以外其他部位，其病因與輸卵管炎癥、輸卵管發(fā)育不健全及輸卵管周圍炎癥壓迫等具有密切關(guān)系，臨床表現(xiàn)為停經(jīng)、陰道出血、暈厥、休克，嚴(yán)重威脅患者的生命安全。目前，手術(shù)與藥物是異位妊娠患者常用的治療方法，但手術(shù)治療傷害較大，術(shù)后并發(fā)癥較多，不利于病情恢復(fù)，因此，對于有生育需求的患者多采用藥物治療，能有效保護(hù)患者性器官，從而滿足患者的生育需求。甲氨蝶呤是一種具有抗代謝類抗腫瘤葉酸類的藥物，能夠使絨毛變性壞死，抑制滋養(yǎng)細(xì)胞增生，導(dǎo)致異位孕卵死亡并脫落，進(jìn)而達(dá)到治療效果，同時(shí)其會(huì)滯留于肝、腎、胸等部位，對增生活躍的細(xì)胞起到抑制甚至殺滅作用，從而產(chǎn)生肝、腎功能受損情況[1]。米非司酮是孕激素受體拮抗劑，通過競爭性結(jié)合孕激素受體，引起蛻膜缺血變性而脫落，從而間接影響絨毛組織的血液供應(yīng)[2]。由于兩種藥物治療異位妊娠的作用機(jī)制、作用靶點(diǎn)均不同，故聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可以起到協(xié)同作用[3]。本研究旨在探討米非司酮聯(lián)合甲氨蝶呤治療異位妊娠患者，對其性激素指標(biāo)及血清β-人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）、糖類抗原125（CA125）、抑制素A（INH-A）水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按照隨機(jī)數(shù)字表法將2017年1月至2019年1月期間于惠東縣人民醫(yī)院診治的100例異位妊娠患者分為兩組。參照組50例患者年齡21～35歲，平均（27.64±2.32）歲；包塊直徑2～4 cm，平均（3.12±0.25） cm；停經(jīng)4～8周，平均（5.39±0.52）周。觀察組50例患者年齡21～34歲，平均（26.94±2.47）歲；包塊直徑2～4 cm，平均（3.11±0.28） cm；停經(jīng) 4～9 周，平均（5.41±0.49）周。兩組患者一般資料（年齡、包塊直徑、停經(jīng)時(shí)間）對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可實(shí)施組間對比。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《婦產(chǎn)科學(xué)》[4]中關(guān)于異位妊娠的診斷標(biāo)準(zhǔn)者；異位妊娠包塊未發(fā)生破裂者；異位妊娠包塊直徑≤ 4 cm，且不再持續(xù)增大或明顯減小者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：腹腔內(nèi)持續(xù)出血，生命體征不穩(wěn)定者；輸卵管妊娠合并宮內(nèi)妊娠者；對甲氨蝶呤、米非司酮等藥物具有過敏史者等。本研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法 參照組患者給予注射用甲氨蝶呤（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H32026197，規(guī)格：1 g/支）進(jìn)行肌肉注射，每次劑量為50 mg/m2，3次/d。觀察組患者在參照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合米非司酮片（華潤紫竹藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20010633，規(guī)格：10 mg/片）進(jìn)行治療，空腹或進(jìn)食2 h后服用，口服劑量50 mg/次，2次/d。兩組均持續(xù)治療3 d。治療后定期使用B超對包塊大小進(jìn)行檢測，并對血β-HCG水平進(jìn)行檢測。

1.3 觀察指標(biāo) ①臨床療效，痊愈：腹痛、陰道流血等癥狀消失，血β-HCG水平恢復(fù)正常值；好轉(zhuǎn)：腹痛、陰道流血等癥狀有所改善，血β-HCG水平下降≥ 45%；無效：腹痛、陰道流血等癥狀無改變甚至更嚴(yán)重，血β-HCG水平下降＜45%[4]。總有效率=痊愈率+好轉(zhuǎn)率。②統(tǒng)計(jì)兩組患者腹痛消失時(shí)間、陰道流血停止時(shí)間、血β-HCG轉(zhuǎn)陰時(shí)間及包塊消失時(shí)間等臨床指標(biāo)。③通過電話、復(fù)診等形式定期隨訪24個(gè)月，對比兩組患者治療后6、12、18、24個(gè)月內(nèi)再次正常妊娠情況。④血清β-HCG、CA125、INH-A水平，于治療前、治療后3 d采集患者空腹靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心15 min后取血清，采用放射免疫分析法對血清β-HCG、CA125、INH-A水平進(jìn)行檢測。⑤性激素水平，血樣采集方法與血清制備方法同④，采用放射免疫分析法檢測血清黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）水平。⑥統(tǒng)計(jì)并比較兩組患者不良反應(yīng)（惡心嘔吐、肝細(xì)胞受損、口腔潰瘍、白細(xì)胞下降）發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，臨床療效、再次正常妊娠情況、不良反應(yīng)發(fā)生情況均為計(jì)數(shù)資料，以[例(%)]表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)；臨床指標(biāo)、血清學(xué)指標(biāo)、性激素指標(biāo)水平均為計(jì)量資料，以(±s)表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組患者痊愈21例，好轉(zhuǎn)26例，無效3例，總有效率為94.00%（47/50）；參照組患者痊愈18例，好轉(zhuǎn)22例，無效10例，總有效率為80.00%（40/50），觀察組總有效率顯著高于參照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 4.332，P＜0.05）。

2.2 臨床指標(biāo) 觀察組患者腹痛消失時(shí)間、陰道流血停止時(shí)間、血β-HCG轉(zhuǎn)陰時(shí)間、包塊消失時(shí)間均顯著短于參照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床指標(biāo)比較( ±s, d)

表1 兩組患者臨床指標(biāo)比較( ±s, d)

注：β-HCG：β-人絨毛膜促性腺激素。

組別 例數(shù) 腹痛消失時(shí)間 陰道流血停止時(shí)間 血β-HCG轉(zhuǎn)陰時(shí)間 包塊消失時(shí)間參照組 50 16.26±1.49 14.87±7.25 25.73±6.52 29.41±4.35觀察組 50 8.35±1.54 9.31±4.42 15.69±4.68 18.86±3.17 t值 26.102 4.630 8.846 13.860 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 再次正常妊娠情況 治療后6個(gè)月內(nèi)觀察組患者再次正常妊娠的占比顯著高于參照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而治療后12、18、24個(gè)月內(nèi)兩組患者再次正常妊娠占比比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者不同時(shí)間再次正常妊娠情況比較[例(%)]

2.4 血清學(xué)指標(biāo) 與治療前比，治療后3 d兩組患者血清β-HCG、CA125、INH-A水平均顯著降低，且觀察組顯著低于參照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)水平比較( ±s)

表3 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)水平比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。CA125：糖類抗原125；INH-A：抑制素A。

組別 例數(shù) β-HCG(ng/mL) CA125(IU/mL) INH-A(ng/L)治療前 治療后3 d 治療前 治療后3 d 治療前 治療后3 d參照組 50 2 127.35±63.22 1 323.39±41.52* 77.43±1.62 53.28±2.68* 246.22±21.36 156.25±14.33*觀察組 50 2 127.69±63.25 1 163.58±41.33* 77.39±1.58 41.39±2.26* 246.24±21.33 101.37±11.28*t值 0.027 19.289 0.125 23.982 0.005 21.279 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.5 性激素指標(biāo) 與治療前比，治療后3 d兩組患者血清LH、E2、FSH水平均顯著降低，且觀察組顯著低于參照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者性激素指標(biāo)水平比較( ±s)

表4 兩組患者性激素指標(biāo)水平比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。LH：促黃體生成素；E2：雌二醇；FSH：卵泡刺激素。

組別 例數(shù) LH(mIU/mL) E2(pg/mL) FSH(mIU/mL)治療前 治療后3 d 治療前 治療后3 d 治療前 治療后3 d參照組 50 5.46±1.41 4.87±1.11* 46.87±4.21 39.33±1.28* 10.57±3.33 9.07±1.33*觀察組 50 5.33±1.37 3.45±1.36* 46.88±4.18 35.58±1.65* 10.54±3.31 6.10±1.07*t值 0.468 5.720 0.012 12.698 0.045 12.303 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.6 不良反應(yīng) 參照組患者發(fā)生惡心嘔吐5例，肝細(xì)胞受損2例，口腔潰瘍3例，白細(xì)胞下降4例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為28.00%（14/50）；觀察組患者發(fā)生惡心嘔吐3例，肝細(xì)胞受損1例，口腔潰瘍1例，白細(xì)胞下降1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為12.00%（6/50）。觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率顯著低于參照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 4.000，P＜0.05）。

3 討論

異位妊娠是一種急腹癥，該疾病在育齡女性發(fā)病率較高，常見于輸卵管妊娠，當(dāng)流產(chǎn)或輸卵管破裂時(shí)可表現(xiàn)為急性腹痛、陰道流血等癥狀，嚴(yán)重者出現(xiàn)休克，甚至是死亡。目前，治療異位妊娠包括手術(shù)治療和藥物治療，其中手術(shù)治療風(fēng)險(xiǎn)大，容易造成不孕不育，多適用于沒有生育需求的患者；而藥物治療在殺死胚胎組織、清除盆腔積血，降低對子宮及陰道的損害的同時(shí)，還能保留輸卵管的完整性[5]。

甲氨蝶呤作為治療異位妊娠的常用藥物，主要通過阻礙二氫葉酸還原酶或抑制腫瘤細(xì)胞合成、生長和繁殖，促使胚胎細(xì)胞停止發(fā)育并凋亡，但使用后極易導(dǎo)致體內(nèi)白細(xì)胞減少、惡心嘔吐等不良反應(yīng)，不利于病情恢復(fù)[6]。甲氨蝶呤是常用的葉酸抑制藥物，具有抗腫瘤的作用，能夠有效抑制二氫葉酸還原酶，抑制四氫葉酸生理活性，干擾DNA合成，抑制滋養(yǎng)細(xì)胞分裂，使得異位孕卵停止生長發(fā)育、壞死脫落；加之米非司酮能夠抑制滋養(yǎng)細(xì)胞人絨毛膜促性腺激素（HCG）的分泌，阻斷其對妊娠黃體的支持作用，并作用于下丘腦與垂體，可加速黃體萎縮及胚囊組織壞死[7]。本研究數(shù)據(jù)顯示，觀察組患者癥狀消失及體征恢復(fù)時(shí)間均顯著短于參照組，且不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于參照組，表明米非司酮聯(lián)合甲氨蝶呤治療異位妊娠，能夠發(fā)揮優(yōu)勢互補(bǔ)作用，有效提高臨床療效，且安全性較高。

β-HCG是一類由機(jī)體內(nèi)絨毛滋養(yǎng)層的合體滋養(yǎng)細(xì)胞所分泌的妊娠特異性標(biāo)志物，當(dāng)其水平異常時(shí)，多表示患者有妊娠的可能性；異位妊娠患者的病灶可刺激蛻膜細(xì)胞破壞和腹膜上皮細(xì)胞受到刺激，從而導(dǎo)致相應(yīng)組織分泌CA125，因此CA125可作為異位妊娠的一類檢測、診斷指標(biāo)；INH-A由卵巢顆粒細(xì)胞分泌，可以反饋抑制垂體前葉促卵泡激素的釋放，調(diào)節(jié)卵泡的生成，其水平可反映異位妊娠患者疾病預(yù)后。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者血清β-HCG、CA125、INH-A水平均顯著低于參照組，提示米非司酮聯(lián)合甲氨蝶呤可有效降低異位妊娠患者血清β-HCG、CA125、INH-A水平，控制病情進(jìn)展。分析其原因可能為，米非司酮既是孕酮拮抗藥物也是抗孕激素，可影響孕酮或糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合，對孕酮活性起到抑制作用，從而促使脫膜細(xì)胞變性，孕囊壞死[8]；同時(shí)米非司酮是一種抗孕酮類藥物，主要通過阻止孕酮和其受體結(jié)合來使蛻膜變性、壞死，溶解黃體，降低血清孕酮濃度，終止妊娠[9]。

卵巢是子宮內(nèi)膜異位癥的好發(fā)部位，異位在卵巢上的子宮內(nèi)膜導(dǎo)致卵巢功能紊亂，同時(shí)可能出現(xiàn)卵泡發(fā)育受損，卵泡液中激素濃度發(fā)生改變，而卵巢的功能主要依靠皮質(zhì)內(nèi)的卵泡及神經(jīng)、血管實(shí)現(xiàn)，如果患者卵巢皮質(zhì)受到破壞，使卵泡數(shù)量明顯減少而過早耗竭以至卵巢血管受損影響其血供，從而使卵巢功能減退。血清LH水平升高見于多囊卵巢綜合征、原發(fā)性性腺功能低下、卵巢功能早衰、卵巢切除后以及更年期綜合征或絕經(jīng)期婦女；E2是人體內(nèi)最為重要的雌激素，當(dāng)異位妊娠時(shí)可分泌大量的雌激素；血清FSH是由垂體前葉嗜堿性細(xì)胞分泌，當(dāng)異位妊娠時(shí)會(huì)使其升高。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者血清LH、E2、FSH水平均顯著低于參照組，表示米非司酮聯(lián)合甲氨蝶呤治療異位妊娠可有效改善其性激素水平。分析其原因可能為，米司非酮是一種抗孕激素藥物，能夠與孕酮結(jié)合，抑制靶器官中孕酮水平；同時(shí)米司非酮能夠降低脫膜組織內(nèi)孕激素受體濃度，使得雌激素受體水平升高，使得孕酮喪失生理活性，誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜出血，使得孕卵停止發(fā)育[10-11]。

綜上，異位妊娠患者經(jīng)米非司酮聯(lián)合甲氨蝶呤治療后，可有效改善患者性激素水平，控制病情進(jìn)展，提高臨床治療效果，從而緩解患者的臨床癥狀，且安全性較高，建議臨床推廣應(yīng)用。