血管生成標(biāo)志物在預(yù)測(cè)子癇前期中的作用

陳盼盼 孫想妹 方敏 潘海滔

[摘要]子癇前期是一個(gè)與母體和胎兒健康有密切聯(lián)系的孕期并發(fā)癥，臨床表現(xiàn)涉及多個(gè)系統(tǒng)，最常見(jiàn)的臨床癥狀包括新發(fā)的高血壓和蛋白尿。如果患者的臨床癥狀不能得到有效控制，該疾病進(jìn)展、惡化后多表現(xiàn)為多器官功能障礙。在過(guò)去的十年里，人們對(duì)于子癇前期的病理生理學(xué)有了新的理解，胎盤(pán)釋放的血管生成因子和抗血管生成因子在該病的預(yù)測(cè)和治療方面起到了非常重要的作用。本文討論了血管生成標(biāo)志物在子癇前期發(fā)病中的作用，并介紹該領(lǐng)域預(yù)測(cè)和治療子癇前期的新策略。

[關(guān)鍵詞]子癇前期;血管生成標(biāo)志物;血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子;胎盤(pán)生長(zhǎng)因子

[中圖分類號(hào)] R-1; R714.24? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A?? [文章編號(hào)]2095-0616（2022）07-0040-04

The role of angiogenic markers in predicting pre-eclampsia CHEN? Panpan1????? SUN? Xiangmei1??? ??FANG? Min2????? PAN? Haitao2

1. School of Medicine， Shaoxing University， Zhejiang， Shaoxing 312000， China;2. Shaoxing Maternity and Child Health Care Hospital， Zhejiang， Shaoxing 312000， China

[Abstract] Pre-eclampsia is a pregnancy complication closely associated with maternal and fetal health， with clinical manifestations involving multiple systems， and the most common clinical symptoms including new-onset hypertension and proteinuria. If the patient’s clinical symptoms are not effectively controlled， the disease progresses and worsens mostly in the form of multi-organ dysfunction. Over the last decade， a new understanding of the pathophysiology of pre-eclampsia has emerged， and the placenta-released angiogenic andantiangiogenic factors play a significant role in the prediction and treatment of the disease. In this paper， the role of angiogenic markers in the pathogenesis of pre-eclampsia is discussed and new strategies in the field for predicting and treating pre-eclampsia are provided.

[Key words] Pre-eclampsia; Angiogenic markers; Vascular endothelial cell growth factor; Placental growth factor

子癇前期（preeclampsia， PE）是妊娠高血壓疾病的一個(gè)類型，一般表現(xiàn)為妊娠20周后新出現(xiàn)的高血壓，伴隨尿蛋白陽(yáng)性或靶器官損害[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界有2%～8%的孕婦合并子癇前期，每年有76000多例孕婦和500000多例嬰兒死于子癇前期和子癇[2]。子癇前期的潛在發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。但有研究證明，盡管分娩后子癇前期小鼠的臨床癥狀得到緩解，曾經(jīng)暴露于子癇前期血液環(huán)境中的子代小鼠血管還是保留了對(duì)損傷的反應(yīng)[3]。目前子癇前期的診斷是基于非特異性的臨床標(biāo)志物，比如血壓和尿蛋白，但是兩者都存在觀察誤差大和準(zhǔn)確性差的缺點(diǎn)，而且無(wú)法預(yù)測(cè)不良妊娠結(jié)局。目前子癇前期的治療方案著重于緩解孕婦臨床癥狀，為胎兒成熟贏得時(shí)間。治療的局限

性不可避免地導(dǎo)致了不良妊娠結(jié)局，包括胎兒生長(zhǎng)受限、胎兒或新生兒早產(chǎn)或死亡等。

隨著相關(guān)病理生理學(xué)的研究發(fā)展，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）比如胎盤(pán)生長(zhǎng)因子（placental growth factor，PlGF）和抗血管生成因子可溶性 FMS 樣酪氨酸激酶-1（soluble FMS-like tyrosine kinase-1， sFlt-1）、可溶性內(nèi)皮糖蛋白（soluble endothelial glycoprotein，sEng）等已經(jīng)成為子癇前期重要的生物標(biāo)志物。目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為子癇前期患者出現(xiàn)多系統(tǒng)臨床表現(xiàn)的主要原因在于這些血管生成生物標(biāo)志物之間的失衡[4-6]。正常妊娠時(shí)，胎盤(pán)釋放 VEGF、PlGF、sFlt-1、sEng等到母體循環(huán)中，聯(lián)合孕酮以及雌激素幫助母體適應(yīng)孕期的改變，比如增加心排血量和血容量，同時(shí)擴(kuò)張阻力血管[7]。Levine 等[8]在2004年首次證實(shí)了子癇前期患者血清中 sFlt-1、游離PlGF和游離 VEGF 水平發(fā)生改變，而在子癇前期患者出現(xiàn)臨床癥狀之前，母體血液中的PlGF、sFlt-1、sEng已經(jīng)出現(xiàn)變化。

1血管生成生物標(biāo)志物

1.1 胎盤(pán)生長(zhǎng)因子

PlGF是 VEGF 家族的一員，主要由胎盤(pán)合體滋養(yǎng)細(xì)胞合成，可與滋養(yǎng)層細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的酪氨酸酶受體結(jié)合，在子宮螺旋動(dòng)脈重塑過(guò)程中，促進(jìn)血管生成，改善血流灌注。PlGF水平與胎盤(pán)是否缺氧密切相關(guān)。正常妊娠時(shí)，妊娠早期胎盤(pán)循環(huán)尚未完全建立，胎盤(pán)處于相對(duì)缺氧狀態(tài)，此時(shí)PlGF水平較低;胎盤(pán)發(fā)展到妊娠中期，絨毛間隙建立，充滿母體血液，PlGF濃度逐漸增加，調(diào)節(jié)新生血管的生成;到孕26～30周時(shí)血清PlGF水平達(dá)頂峰，31周后顯著下降。

研究發(fā)現(xiàn)，子癇前期患者血漿中的PlGF水平與孕齡相同的正常對(duì)照組相比明顯下降，尤其是重度子癇前期患者[9]。一項(xiàng)來(lái)自英國(guó)的前瞻性多中心研究檢測(cè)了287例妊娠20～<35周的疑似子癇前期患者的血漿PlGF，發(fā)現(xiàn)當(dāng)PlGF水平<100 pg/ml 時(shí)，對(duì)預(yù)測(cè)14天內(nèi)發(fā)生是否子癇前期具有較高的敏感性[10]。

1.2 可溶性FMS樣酪氨酸激酶-1

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體信號(hào)通路是 VEGF 發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的關(guān)鍵。sFlt-1是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體 FMS 樣酪氨酸激酶-1（FMS-like tyrosine kinase-1， Flt-1）的可溶性形式。Flt-1主要表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞，具有很強(qiáng)的酪氨酸激酶活性，與血管新生相關(guān)。在血液循環(huán)中，sFlt-1可與 VEGF 結(jié)合。而 sFlt-1的酪氨酸激酶活性較低，并且缺乏 Flt-1的跨細(xì)胞膜成分，所以 sFlt-1與 VEGF 結(jié)合后無(wú)法在細(xì)胞內(nèi)傳遞信號(hào)，導(dǎo)致正常的 VEGF 信號(hào)通路被阻斷[11]。同時(shí)PlGF在調(diào)節(jié)血管新生過(guò)程中也與 Flt-1具有較高的親和力，循環(huán)中的 sFlt-1也可與PlGF結(jié)合，從而抑制PlGF的信號(hào)通路。

現(xiàn)有證據(jù)表明，與正常妊娠相比，子癇前期患者體內(nèi) VEGF 和PlGF水平下降，而 sFlt-1增多，尤其是母體循環(huán)中的 sFlt-1/PlGF比值具有特征性[12-15]。一項(xiàng)多研究中心的前瞻性觀察性研究指出， sFlt-1/PlGF比值可以用來(lái)預(yù)測(cè)疑似子癇前期患者就診后的一周內(nèi)是否發(fā)生子癇前期。他們確定 sFlt-1/PlGF比值的臨界值為38， sFlt-1/PlGF ≤38為陰性（即在隨后的一周內(nèi)不發(fā)生子癇前期），其陰性預(yù)測(cè)率超過(guò)99%[16]。而在另一項(xiàng)研究中，研究者對(duì)這些數(shù)據(jù)重新進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn) sFlt-1/PlGF比值用來(lái)預(yù)測(cè)疑似患者4周內(nèi)是否發(fā)生子癇前期的陰性預(yù)測(cè)率可以達(dá)到95%[17]。

1.3 可溶性內(nèi)皮糖蛋白

內(nèi)皮糖蛋白（endoglin， ENG）是一種位于細(xì)胞表面的膜蛋白，是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforminggrowth factor-β， TGF-β）受體復(fù)合體的一部分，參與維持母體的正常血管內(nèi)皮功能。sEng是內(nèi)皮糖蛋白的可溶形式，主要在胎盤(pán)滋養(yǎng)層表面及新生血管內(nèi)表達(dá)，可與 TGF‐β結(jié)合并阻止其與細(xì)胞膜受體結(jié)合，從而阻斷 TGF‐β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制新生血管生成。

sEng在正常妊娠婦女血清和胎盤(pán)組織中均有表達(dá)。子癇前期患者血清中sEng濃度增加，而且血清中的sEng水平與病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，sEng在子癇前期胎盤(pán)組織中的表達(dá)是正常妊娠的4倍，該研究同時(shí)指出在孕婦出現(xiàn)子癇前期癥狀前8周血清中sEng水平就開(kāi)始升高[18]。這說(shuō)明sEng有可能成為預(yù)測(cè)子癇前期的血清標(biāo)志物。研究還發(fā)現(xiàn)，sEng和 sFlt-1有協(xié)同作用，造成內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，引起重度子癇前期。Nikuei等[19]研究結(jié)果顯示，以20.4為臨界點(diǎn)，sEng在正常婦女中篩查子癇前期的診斷準(zhǔn)確率較高，敏感性和特異性分別為92.1%和90.0%，但是在檢測(cè)重度子癇前期患者時(shí)，sEng的準(zhǔn)確性較低。但是，具體以哪個(gè)準(zhǔn)確數(shù)值作為sEng的預(yù)測(cè)臨界點(diǎn)，學(xué)術(shù)界尚無(wú)定論。

2基于血管生成失衡理論的治療策略

基于血管生成標(biāo)志物之間的失衡，有學(xué)者正在研究治療子癇前期以及延長(zhǎng)孕期的新策略。重組血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子-121（vascular endothelial growth factor-121， VEGF-121）是一種新型非肝素結(jié)合的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子亞型。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，長(zhǎng)期輸注 VEGF-121可以降低子癇前期大鼠的血壓并且改善腎功能[20]。研究人員用重組人胎盤(pán)生長(zhǎng)因子（recombinant human placental growth factor，rhPlGF）治療子癇前期大鼠，實(shí)驗(yàn)組大鼠的血壓和 sFlt-1水平明顯下降[21]。不同類型的 VEGF 與特定的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體結(jié)合發(fā)揮不同的作用。與 VEGF 相比，rhPlGF對(duì) Flt-1具有特異性，不與 VEGF 受體中的激酶插入結(jié)構(gòu)域受體結(jié)合，因此不會(huì)引起與激酶插入結(jié)構(gòu)域受體激活相關(guān)的不良反應(yīng)，如血管通透性和水腫[21]。在子癇前期的靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型中，注射rhPlGF也得到了類似大鼠實(shí)驗(yàn)的結(jié)果[22]。Trapiella-Alfonso 等[23]基于選擇性和競(jìng)爭(zhēng)性分離血液的概念，使用表面覆蓋 VEGF（VEGF作為競(jìng)爭(zhēng)性配體，對(duì) sFlt-1的親和力比PlGF高8倍以上）的磁珠在體外競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合血液中的 sFlt-1以及釋放被結(jié)合的PlGF，有效降低子癇前期患者循環(huán)中 sFlt-1/PlGF比值。

3總結(jié)

子癇前期是一種在全世界范圍內(nèi)嚴(yán)重威脅母兒健康的疾病。雖然子癇前期潛在的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但血管生成失衡是子癇前期的一個(gè)特征，血管生成標(biāo)志物已被證明是早期診斷和評(píng)估妊娠預(yù)后的有效工具。在一項(xiàng)研究中，使用血管生物標(biāo)志物對(duì)疑似患者進(jìn)行診斷和管理，使誤診為子癇前期的孕婦大大減少，每位患者的潛在平均費(fèi)用下降361英鎊[24-25]。sFlt-1/PlGF比值的預(yù)測(cè)前景被看好，有望確保準(zhǔn)確識(shí)別子癇前期高風(fēng)險(xiǎn)女性，從而提高臨床決策能力以及改善醫(yī)療資源的分配，但是這類檢測(cè)真正的價(jià)值有待日后的臨床實(shí)踐驗(yàn)證。最近的研究提出，預(yù)測(cè)子癇前期的最佳方案是多種因素共同考慮，包括孕婦的風(fēng)險(xiǎn)因素、子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)（uterine artery pulsation index，UtA-PI）、平均動(dòng)脈壓、妊娠相關(guān)血漿蛋白 A（pregnancyassociated plasma protein-A， PAPP-A）、游離PlGF以及孕婦的染色體。但由于亞洲人與歐美人的人體測(cè)量學(xué)差異，在亞洲人群中進(jìn)行子癇前期篩查的生物標(biāo)志物 MoM 值（尤其是 MAP 和PlGF）與基于胎兒醫(yī)學(xué)基金學(xué)會(huì)（FMF）預(yù)測(cè)公式得出的預(yù)測(cè)值相比，存在顯著差異[25]。在一項(xiàng)中國(guó)的病例對(duì)照研究中，即使研究者針對(duì)當(dāng)?shù)嘏蕴卣髡{(diào)整 MoM 值后，子癇前期的檢出率仍低于預(yù)期的90%～95%[26]。關(guān)于中國(guó)方案如何利用生物學(xué)標(biāo)志預(yù)測(cè)子癇前期及如何結(jié)合其他生物物理參數(shù)，需要結(jié)合中國(guó)國(guó)情開(kāi)展更多的前瞻性、大樣本量的多中心研究。在未來(lái)，通過(guò)應(yīng)用促血管生成因子或去除抗血管生成因子來(lái)恢復(fù)血管生成平衡，可能是治療子癇前期的有效策略。

[參考文獻(xiàn)]

[1]妊娠期高血壓疾病診治指南（2020）[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2020，55（4）：227-238.

[2] Poon LC，Shennan A，Hyett JA，et al.The InternationalFederation of Gynecology and Obstetrics（FIGO）initiativeon pre-eclampsia： A pragmatic guide for first-trimesterscreening and prevention[J].Int J GynaecolObstet，2019，145（1）：1-33.

[3] Pruthi D，Khankin EV，Blanton RM，et al.Exposure toexperimental preeclampsia in mice enhances the vascularresponse to future injury[J].Hypertension，2015，65（4）：863-870.

[4] Baltajian K，Bajracharya S，Salahuddin S，et al.Sequential plasma angiogenic factors levels in women withsuspected preeclampsia[J].Am J ObstetGynecol，2016，215（1）：81-89.

[5] Rana S，Salahuddin S，Mueller A，et al.Angiogenicbiomarkers in triage and risk for preeclampsia with severefeatures[J].Pregnancy Hypertens，2018（13）：100-106.

[6] Flint EJ，Cerdeira AS，Redman CW，et al.The role ofangiogenic factors in the management of preeclampsia[J].Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica，2019，98（6）：700-707.

[7] Cuffe JSM，Holland O，Salomon C，et al.Review：Placental derived biomarkers of pregnancy disorders[J].Placenta，2017（54）：104-110.

[8] Levine RJ，Maynard SE，Qian C，et al.Circulatingangiogenic factors and the risk of preeclampsia[J].TheNew England Journal of Medicine，2004，350（7）：672-683.

[9] Duhig KE，Myers J，Seed PT，et al.Placental growthfactor testing to assess women with suspected pre-eclampsia： a multicentre， pragmatic， stepped-wedgecluster-randomised controlled trial[J].Lancet，2019（393）：1807-1818.

[10] Chappell LC， Duckworth S， Seed PT， et al.Diagnosticaccuracy of placental growth factor in women withsuspected preeclampsia： a prospective multicenterstudy[J].Circulation，2013，128（19）：2121-2131.

[11] Rana S，Powe CE，Salahuddin S，et al.Angiogenicfactors and the risk of adverse outcomes in women withsuspected preeclampsia[J].Circulation，2012，125（7）：911-919.

[12] Montagnana M，Danese E，Lippi G，et al.Bloodlaboratory testing for early prediction of preeclampsia：chasing the finish line or at the starting blocks？[J].Annals of Medicine，2017，49（3）：240-253.

[13] Perry H，Binder J，Kalafat E，et al.AngiogenicMarker Prognostic Models in Pregnant Women WithHypertension[J].Hypertension，2020，75（3）：755-761.

[14] Graupner O，Karge A，F(xiàn)lechsenhar S，et al.Roleof sFlt-1/PlGF ratio and feto-maternal Doppler forthe prediction of adverse perinatal outcome in late-onset pre-eclampsia[J].Archives of Gynecology andObstetrics，2020，301（2）：375-385.

[15] Nzelu D，Biris D，Karampitsakos T，et al.Firsttrimester serum angiogenic and anti-angiogenic factorsin women with chronic hypertension for the predictionof preeclampsia[J].American Journal of Obstetrics andGynecology，2020，222（4）：371-374.

[16] Zeisler H，Llurba E，Chantraine F，et al.PredictiveValue of the sFlt-1： PlGF Ratio in Women with Suspected Preeclampsia[J].The New England Journal of Medicine，2016，374（1）：13-22.

[17] Zeisler H，Llurba E，Chantraine FJ，et al.Solublefms-like tyrosine kinase-1 to placental growth factor ratio： ruling out pre-eclampsia for up to 4 weeks and value of retesting[J].Ultrasound in Obstetrics&Gynecology：the Official Journal of the International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology，2019（53）：367-375.

[18] Venkatesha S，Toporsian M，Lam C，et al.Solublee ndo g l i n c o ntri but e s t o t he pat ho g enesi s of preeclampsia[J].Nature Medicine，2006，12（6）：642-649.

[19] Nikuei P，Rajaei M，Malekzadeh K， et al.Accuracy ofSoluble Endoglin for Diagnosis of Preeclampsia and its Severity[J].Iranian Biomedical Journal，2017，21（5）：312-320.

[20] Addis DR，Lambert JA，Ren C，et al.VascularEndothelial Growth Factor-121 Administration Mitigates Halogen Inhalation-Induced Pulmonary Injury and Fetal Growth Restriction in Pregnant Mice[J].Journal of the American Heart Association，2020，9（3）： e13238.

[21] Spradley FT，Tan AY，Joo WS，et al.PlacentalGrowth Factor Administration Abolishes Placental Ischemia-Induced Hypertension[Z].Hypertension，2016（67），740-747.

[22] Makris A，Yeung KR，Lim SM，et al.PlacentalGrowth F actor R educes Blood Pres sure in a Uteroplacental Ischemia Model of Preeclampsia in Nonhuman Primates[J].Hypertension，2016，67（6）：1263-1272.

[23] Trapiella-Alfonso L，Alexandre L，F(xiàn)raichard C，et al.VEGF （Vas cular Endothelial Growth F actor） Functionalized Magnetic Beads in a Microfluidic Device to Improve the Angiogenic Balance in Preeclampsia[J]. Hypertension，2019，74（1）：145-153.

[24] Schlembach D，Hund M，Schroer A，et al.Economicassessment of the use of the sFlt-1/PlGF ratio test to predict preeclampsia in Germany[J].BMC Health Services Research，2018，18（1）：603.

[25] Chaemsaithong P，Sahota D，Pooh RK，et al.First-trimester pre-eclampsia biomarker profiles in Asian population： multicenter cohort study[J].Ultrasound in Obstetrics&Gynecology：the Official Journal of the International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology，2020，56（2）：206-214.

[26] Cheng Y，Leung TY，Law LW， et al.First trimesterscreening for pre-eclampsia in Chinese pregnancies： case-control study[J].BJOG：an International Journal of Obstetrics and Gynaecology，2018，125（4）：442-449.

（收稿日期：2021-10-21）