徐凌云教授治療失眠的處方用藥規(guī)律研究

費(fèi) 飛，段 青，王艷英*

（1.北京市石景山區(qū)婦幼保健院，北京 100040；2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院，北京 100040）

徐凌云教授是首都國(guó)醫(yī)名師，名老中醫(yī)董德懋教授的學(xué)術(shù)繼承人，擅長(zhǎng)治療睡眠障礙疾病。徐凌云從事中醫(yī)工作50 余年，積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。本研究收集、整理徐凌云門診治療失眠的處方106 個(gè)，基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）軟件，從處方中藥物的使用頻次，藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則，處方規(guī)律等方面，分析徐凌云治療失眠用藥思路與經(jīng)驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 處方來(lái)源 收集、整理徐凌云2016 年9 月－2019年7 月于中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院及中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院治療失眠的處方106 個(gè)，涉及中藥122 種。

1.2 處方篩選 以《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》失眠主要癥狀為評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)[1]，即表現(xiàn)為睡眠時(shí)間、深度的不足。輕者入睡難、多夢(mèng)、眠淺、易醒或醒后不易入睡。重者徹夜難眠，常影響患者的正常生活、工作、學(xué)習(xí)和健康；復(fù)診時(shí)患者癥狀減輕或明顯改善；中藥劑型為湯劑、顆粒劑。

1.3 處方的錄入與核對(duì) 將上述篩選出的處方采用雙人錄入的方法把病案錄入到中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）軟件中。錄入完成后，由雙人負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的審核，以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）軟件為研究工具。利用軟件中的“統(tǒng)計(jì)報(bào)表”和“數(shù)據(jù)分析”功能，采用規(guī)則分析、改進(jìn)互信息法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類等數(shù)據(jù)挖掘方法，對(duì)錄入的醫(yī)案進(jìn)行分析。歸納出徐凌云方劑中藥物的使用頻次、藥物的性味歸經(jīng)、藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則和組方規(guī)律，并挖掘潛在的新方組合。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻次統(tǒng)計(jì) 運(yùn)用平臺(tái)軟件“頻次統(tǒng)計(jì)”板塊，對(duì)所錄入的106 張?zhí)幏降?22 味中藥進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)，選取使用頻次≥40 次的前15 味藥物進(jìn)行降序排列，見表1。

表1 處方中使用頻次≥40 的藥物統(tǒng)計(jì)表

2.2 藥物性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì) 運(yùn)用平臺(tái)軟件“統(tǒng)計(jì)報(bào)表”板塊對(duì)122 味中藥進(jìn)行性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)，四氣以平性為主，共492 次（占33%），溫性次之，共457 次（占31%）；五味分析中，甘味藥使用最多，共885 次（占37%）。歸經(jīng)所屬中，脾經(jīng)用藥頻率最高，共714 次（占17.9%），其次為肝經(jīng)、肺經(jīng)550 次（占13.8%）。

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的失眠方劑組方規(guī)律分析 “支持度個(gè)數(shù)”設(shè)置為“43”，置信度為0.9，得出置信度大于0.9 的關(guān)聯(lián)規(guī)則有20 個(gè)，置信度為1 的關(guān)聯(lián)有2 個(gè)，藥對(duì)的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果見表2，繪制常用藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則圖，見圖1。

圖1 組方規(guī)律網(wǎng)絡(luò)展示圖

表2 常用藥物規(guī)則分析表

2.4 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的方劑組方規(guī)律分析 設(shè)定相關(guān)度為8，懲罰度為4，進(jìn)行聚類分析，得到治療失眠方劑中122 味中藥兩兩之間的關(guān)聯(lián)度，將其中關(guān)聯(lián)系數(shù)在0.04 以上的15 個(gè)藥對(duì)進(jìn)行列表，見表3。

表3 藥物關(guān)聯(lián)度分析表

按照相關(guān)度與懲罰度的約束，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類，演化出3～4 味藥的新方核心組合及候選新方。見表4。

表4 基于熵層次聚類的治療失眠新處方

3 討論

3.1 注重滋陰補(bǔ)腎 徐凌云認(rèn)為各種睡眠障礙的總病機(jī)為陰陽(yáng)失調(diào)、陰虛不能納陽(yáng)，陽(yáng)亢不能入陰[2]。在《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》中記載：“年四十，而陰氣自半也，起居衰矣”，此時(shí)人的機(jī)體由盛轉(zhuǎn)衰，加之情志、思慮的影響耗傷氣血陰精，肝藏血，腎藏精，肝腎陰虛是中老年人的體質(zhì)特點(diǎn)。徐凌云認(rèn)為，失眠與肝腎關(guān)系密切，失眠一病，有虛有實(shí)，其中以肝腎陰虛型最為多見[3]，腎陰不足，心腎不交，水火失于既濟(jì)，心火獨(dú)亢于上，不能下交于腎，心陰不足，君火上炎，使心神受擾導(dǎo)致失眠。肝主藏魂，腎陰不足使得肝陰不能得到滋養(yǎng)，肝陰虛不能斂魂，魂不入舍，游蕩于外，可致夜間多夢(mèng)、早醒，醒后難以入睡，影響睡眠。徐凌云治療失眠特別是對(duì)中老年患者注重滋補(bǔ)肝腎。

軟件分析結(jié)果顯示，處方中使用頻次較高的前15味藥物是酸棗仁、茯苓、炙甘草、干姜、菊花、枸杞子、枳實(shí)、炒白術(shù)、太子參、生地黃、當(dāng)歸、山茱萸、柴胡、牡丹皮、熟地黃等，這些藥物多具有滋陰補(bǔ)腎、疏肝健脾、養(yǎng)血安神的功能，從核心藥物的使用頻次中可以窺見杞菊地黃湯的加減運(yùn)用。文獻(xiàn)記載杞菊地黃湯對(duì)老年合并高血壓伴失眠[4]以及肝腎陰虛失眠[5]及更年期失眠癥[6]有效。徐凌云運(yùn)用杞菊地黃湯加減旨在滋養(yǎng)肝腎、寧心安神，臨床療效顯著。

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析發(fā)現(xiàn)：置信度為1 的藥物有枸杞子，茯苓→酸棗仁和菊花，茯苓→酸棗仁組合，亦可看出徐老治療失眠注重滋補(bǔ)肝腎、養(yǎng)心安神。

3.2 固護(hù)脾胃，少佐干姜為特色 藥物性味歸經(jīng)分析結(jié)果顯示，平性甘味藥使用頻率最高，平性甘味藥能和、能緩，這種藥物多具有健脾和胃的功能。通過(guò)藥物歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，歸脾經(jīng)的藥物最多，驗(yàn)證了徐凌云注重固護(hù)脾胃的治病思路。脾主運(yùn)化，脾胃運(yùn)化不良，氣血生化不足，不能濡養(yǎng)鼓動(dòng)他臟機(jī)能，營(yíng)血虛少，脈道不充，心神失養(yǎng)而導(dǎo)致失眠?！拔覆缓蛣t臥不安”，胃為五臟六腑之海，其氣以和降下行為順，胃氣不降，逆而上行，樞機(jī)不利，陰陽(yáng)失調(diào)，則睡臥不安[7]。處方中用炙甘草、茯苓、白術(shù)、太子參，體現(xiàn)徐凌云滋陰補(bǔ)腎基礎(chǔ)上注重健脾益氣化濕。

從關(guān)聯(lián)系數(shù)看，熟地黃和干姜藥對(duì)關(guān)聯(lián)系數(shù)最高?！毒霸廊珪け静菡吩疲骸案山?，味辛微苦，性溫?zé)帷Ｉ吣苌⒑l(fā)汗，熟者能溫中健脾，善通神明……?！笔斓攸S除了補(bǔ)腎陰外，張景岳認(rèn)為熟地黃還入脾胃[8]。“夫地黃產(chǎn)于中州沃土之鄉(xiāng)，得土氣之最厚者也。其色黃，土之色也。其味甘，土之味也。得土之氣，而曰非太陰、陽(yáng)明之藥，吾弗信也。”張景岳在理陰煎、胃關(guān)煎中都運(yùn)用熟地黃與干姜配伍。治療“脾腎中虛等證宜溫潤(rùn)者”，熟地黃配伍少量干姜，可增強(qiáng)熟地黃溫潤(rùn)之性。徐凌云認(rèn)為，若不顧胃氣，而徒補(bǔ)其陰，則陰柔之品會(huì)滋膩助濕，礙胃滯化，用少量干姜避免壅滯。

3.3 疏肝養(yǎng)血，肝腎同調(diào)治失眠 徐凌云認(rèn)為，失眠與肝關(guān)系密切，肝藏魂，若肝失疏泄，導(dǎo)致肝郁氣滯，氣滯化火，進(jìn)一步導(dǎo)致肝陽(yáng)上亢、肝血不足，則陽(yáng)浮于外，不得入陰，魂無(wú)所依而繼發(fā)不寐[9]；失眠最常見的合并癥是精神癥狀，其中最顯著的是抑郁癥。失眠和抑郁之間具有共同的病理過(guò)程，包括促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子失調(diào)[10]。中醫(yī)認(rèn)為肝主疏泄失職，則情志容易出現(xiàn)異常。在徐凌云處方的高頻藥物中，除了運(yùn)用滋陰補(bǔ)腎、健脾和胃藥以外，還運(yùn)用柴胡、枳實(shí)、當(dāng)歸等養(yǎng)血行氣疏肝的藥物，柴胡的有效成分為柴胡皂苷，實(shí)驗(yàn)研究表面，以柴胡皂苷為主要成份的開心解郁顆粒，可以明顯緩解CUMS 小鼠的抑郁樣行為，降低抑郁小鼠血清TNF-α、IL-6 和IL-1β 的表達(dá)水平[11]。柴胡疏肝解郁，升舉陽(yáng)氣，與枳實(shí)相配，一升一降，調(diào)理一身氣機(jī)，與當(dāng)歸、甘草相配，可疏肝養(yǎng)血，合菊花相配，可行肝氣，降肝火；諸藥合用，共奏疏肝解郁、養(yǎng)血柔肝之功。

3.4 新方從“肺衛(wèi)”論治失眠，拓展失眠用藥思路 根據(jù)數(shù)據(jù)分析結(jié)果，可得到7 組核心藥物組合，軟件演化可得出治療失眠的7 個(gè)候選新處方，其中前兩個(gè)處方：1）桔梗、蘆根、桑白皮、牛蒡子；2）黃芩、茯苓、杏仁、菊花、枸杞子。組方藥中大多用于治療肺系病?！端貑?wèn)·病能論》曰：“肺氣盛則脈大，脈大則不得偃臥”，失眠與肺的關(guān)系可表現(xiàn)在衛(wèi)氣與睡眠的關(guān)系，肺的功能失調(diào)可以導(dǎo)致失眠[12]?！靶l(wèi)氣獨(dú)衛(wèi)于外，行于陽(yáng)，不得入于陰。行于陽(yáng)則陽(yáng)氣盛，陽(yáng)氣盛則陽(yáng)蹺陷，不得入于陰，陰虛，故目不瞑。”所以“不寐者，在陽(yáng)不交陰”?；诖耍咧委煯?dāng)選用清宣肺衛(wèi)之熱的藥物，使衛(wèi)陽(yáng)得入于陰而能寐?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)黃芩、蘆根、桑白皮、桔梗中的有效成分均有鎮(zhèn)靜作用[13]。

脾胃化生不足以及脾胃樞機(jī)不利都會(huì)影響衛(wèi)氣的運(yùn)行導(dǎo)致不寐[14]，“人受氣于谷，谷入于胃，以傳于肺，五臟六腑，皆以受氣，其清者為營(yíng)，濁者為衛(wèi)”?！瓣?yáng)明者，胃脈也，胃者，六腑之海，其氣亦下行。陽(yáng)明逆不得從其道，故不得臥?！睆摹靶l(wèi)氣”的角度看補(bǔ)益脾胃同時(shí)又促進(jìn)了衛(wèi)氣的運(yùn)行。新方從“肺衛(wèi)”治療失眠，提供了治療失眠的新思路，同時(shí)也呼應(yīng)了徐老治療失眠注重固護(hù)脾胃的思想。

4 小結(jié)

本研究運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)的數(shù)據(jù)發(fā)掘技術(shù)，對(duì)徐凌云治療失眠的106 例處方進(jìn)行了收集整理?？偨Y(jié)出徐凌云治療失眠從肝、脾、腎論治，用藥特點(diǎn)以滋陰補(bǔ)腎為基礎(chǔ)，同時(shí)固護(hù)脾胃，疏肝養(yǎng)血。從新方組合中推測(cè)從“肺衛(wèi)”論治失眠，為臨床治療失眠進(jìn)一步拓展思路。