Irisin 在運(yùn)動(dòng)改善糖尿病及并發(fā)癥的作用與機(jī)制研究

2型糖尿病（T2DM）是一種與胰島素抵抗和高血糖相關(guān)的代謝紊亂疾病。糖尿病患者長期暴露在高血糖、高胰島素血癥、氧化應(yīng)激和炎性因子的環(huán)境中，會(huì)出現(xiàn)多種并發(fā)癥。藥物治療主要針對(duì)控制血糖，而對(duì)胰島素抵抗及相關(guān)并發(fā)癥效果不佳。最近研究表明，運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)2型糖尿病患者產(chǎn)生多方面的生理益處，包括控制血糖、改善胰島素抵抗以及減輕氧化應(yīng)激、血管病變和炎癥反應(yīng)等，成為防治糖尿病及其并發(fā)癥的重要措施，然而，與運(yùn)動(dòng)相關(guān)的分子機(jī)制目前還不清楚。Irisin是運(yùn)動(dòng)后產(chǎn)生的一種肌肉因子，在調(diào)節(jié)脂肪和糖代謝中發(fā)揮重要作用，它可能參與運(yùn)動(dòng)改善2型糖尿病的調(diào)節(jié)機(jī)制。本文從Irisin調(diào)控糖代謝的分子通路角度探討運(yùn)動(dòng)改善糖尿病的分子機(jī)制。

2型糖尿病主要表現(xiàn)為糖脂代謝紊亂，胰島素受體敏感性下降，底物磷酸化受損[1，2]，出現(xiàn)胰島素抵抗。據(jù)報(bào)道，全世界約有9%的人口患有糖尿病，且以2型糖尿病的患病率為最高[3，4]。糖尿病可引起一系列的并發(fā)癥，如腎衰竭、周圍神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病變，心腦血管病變等。糖尿病并發(fā)癥嚴(yán)重降低了患者的生活質(zhì)量，給患者帶來很大負(fù)擔(dān)，是致殘的重要原因。炎癥因子分泌增加是2型糖尿病的基本特征，改善炎癥與胰島素抵抗是控制糖尿病的關(guān)鍵。研究表明，運(yùn)動(dòng)干預(yù)等生活方式改變可以比藥物更有效地預(yù)防糖尿病的發(fā)生，可以有效改善血脂、血壓和炎癥標(biāo)志物，減少內(nèi)臟和腹部脂肪，從而改善胰島素抵抗。

1 Irisin與糖代謝

Irisin最先由Bostrom團(tuán)隊(duì)等發(fā)現(xiàn)[5]，它是前體FNDC5（fibronectin type III domain containing protein 5）經(jīng)蛋白水解酶切割后形成。Irisin可通過調(diào)節(jié)體內(nèi)能量代謝、抑制血糖紊亂，改善糖尿病癥狀。Irisin可誘導(dǎo)P38絲裂原活化蛋白激酶（p38/ mitogen activated protein kinase， p38/MAPK）激活，使GLUT4轉(zhuǎn)移到肌細(xì)胞膜上，從而提高糖尿病小鼠骨骼肌的葡萄糖攝取量[6，7]。Irisin也被證明可以通過激活p38/MAPK和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular-signal regulated kinase，ERK），來促進(jìn)白色脂肪細(xì)胞中UCP1表達(dá)、增加褐色脂肪[5，8]，而UCP1可以增強(qiáng)線粒體的呼吸作用，增加產(chǎn)熱，從而增加能量消耗，加速白色脂肪細(xì)胞褐變，減少脂毒性，改善胰島素抵抗。Huh等[9]證實(shí)，人體血液中Irisin濃度升高明顯促進(jìn)骨骼肌內(nèi)葡萄糖氧化分解。在表達(dá)FNDC5高脂飲食小鼠中，Irisin和UCP-1（uncoupling protein 1）水平顯著增加，這兩個(gè)因子水平升高明顯增加棕色脂肪含量，棕色脂肪可以促進(jìn)消耗能量，對(duì)葡萄糖的分解代謝有促進(jìn)作用，從而起到降低血糖的作用[10]。有研究發(fā)現(xiàn)[11]，新發(fā)糖尿病患者血漿Irisin水平明顯較低;阻斷Irisin斷信號(hào)通路可增加2型糖尿病發(fā)病。Liu等[12]對(duì)60例健康人與96例2型糖尿病患者血液中Irisin含量進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者循環(huán)Irisin水平顯著降低。成年男性循環(huán)Irisin水平與肥胖和胰島素抵抗相關(guān);小鼠Irisin水平升高可引起全身能量消耗增加，提示Irisin具有改善肥胖相關(guān)的胰島素抵抗作用[13]。

2 運(yùn)動(dòng)與糖尿病

研究表明，運(yùn)動(dòng)在預(yù)防肥胖癥和2型糖尿病等慢性病有重要的作用[14]。規(guī)律的體育鍛煉可以增加糖脂代謝并改善胰島素抵抗性[15，16]，成為預(yù)防2型糖尿病的重要措施。另外，運(yùn)動(dòng)可改善肌肉減少癥，使骨骼肌纖維增粗，橫截面積增大，可吸收更多的餐后葡萄糖[17，18]，使血糖濃度趨于穩(wěn)定、減少胰島素分泌，這對(duì)于改善胰島素抵抗非常重要。同時(shí)，運(yùn)動(dòng)還會(huì)通過糖酵解系統(tǒng)和有氧氧化系統(tǒng)來增強(qiáng)線粒體的生物功能，從而改善胰島素信號(hào)傳導(dǎo)[1，2]。長期規(guī)律運(yùn)動(dòng)還會(huì)消耗機(jī)體過多的脂肪，包括皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪，降低脂毒性，改善胰島素抵抗[1]。骨骼肌還是重要的內(nèi)分泌器官。骨骼肌可產(chǎn)生和釋放肌肉因子、影響機(jī)體代謝，并參與多個(gè)器官功能調(diào)節(jié)[19]。肌肉因子進(jìn)入血液循環(huán)，能改善細(xì)胞內(nèi)糖脂代謝狀態(tài)，促進(jìn)骨骼肌蛋白合成，維持骨骼肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，改善胰島素敏感性，在防治肥胖、2型糖尿病和代謝綜合征等慢性疾病方面發(fā)揮重要作用[20]。

運(yùn)動(dòng)常包括不同類型的運(yùn)動(dòng)，如有氧（耐力）和阻力（力量）訓(xùn)練[21]。運(yùn)動(dòng)方案也包括不同要素，比如運(yùn)動(dòng)量、頻率、強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間。美國糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）發(fā)布的2020年糖尿病醫(yī)療護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)補(bǔ)充建議，耐力活動(dòng)輔以力量訓(xùn)練是防治糖尿病的有效措施[22]。最近的一項(xiàng)研究評(píng)估了T2DM患者在不同負(fù)荷下進(jìn)行強(qiáng)度訓(xùn)練的效果。結(jié)果表明，最高中等強(qiáng)度（75%1RM）顯示糖尿病組的葡萄糖攝取更好。結(jié)果表明，60%或75%1RM的抗阻訓(xùn)練可以作為一種非藥理學(xué)措施改善糖尿病。Lee等[23]研究了12周耐力運(yùn)動(dòng)對(duì)肥胖青少年和T2DM患者BDNF和炎癥因子的影響。12周的耐力訓(xùn)練（每次40-60分鐘，每周3次）明顯改善2型糖尿病癥狀、增加大腦BDNF水平，降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。Mendes等人最近比較了HIIT和中等強(qiáng)度持續(xù)訓(xùn)練（MICT）對(duì)中老年人T2DM患者血糖控制的急性影響[24]，發(fā)現(xiàn)HIIT可能明顯改善中老年人T2DM患者血糖水平，表明HIIT是一種安全有效的治療糖尿病措施。

3 Irisin在運(yùn)動(dòng)改善2型糖尿病及其并發(fā)癥的作用與機(jī)制

2型糖尿病患者長期暴露在高血糖、高胰島素血癥、氧化應(yīng)激和高水平炎癥因子環(huán)境中，會(huì)對(duì)心血管系統(tǒng)和心理健康產(chǎn)生負(fù)面影響，比如動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。–VD）和心理健康問題。運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)2型糖尿病患者會(huì)產(chǎn)生許多益處，比如控制血糖和血壓水平，降低心血管疾病和改善認(rèn)知功能。最近發(fā)現(xiàn)的Irisin是運(yùn)動(dòng)后產(chǎn)生的一種肌肉因子，目前認(rèn)為它參與2型糖尿病患者運(yùn)動(dòng)促進(jìn)心血管功能和改善認(rèn)知的重要機(jī)制。

3.1 Irisin、運(yùn)動(dòng)與2型糖尿病胰島素抵抗

在T2DM患者中，循環(huán)中Irisin含量通常會(huì)下降。Zhang等人研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)可改善T2DM癥狀，促進(jìn)Irisin水平升高[8]。運(yùn)動(dòng)增加心血管系統(tǒng)功能，促進(jìn)白色脂肪組織細(xì)胞中解偶聯(lián)蛋白-1（UCP-1）表達(dá)升高，誘導(dǎo)這些細(xì)胞轉(zhuǎn)化為棕色型脂肪細(xì)胞。運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的Irisin分泌增加可促進(jìn)p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）的磷酸化和細(xì)胞外信號(hào)相關(guān)激酶（ERK）的激活，促進(jìn)α-trophin表達(dá)的增加，從而促進(jìn)β-胰腺細(xì)胞的增殖和再生，增加胰島素分泌。Amri等發(fā)現(xiàn)高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練的糖尿病大鼠血清中Irisin、α-trophin和胰島素水平升高，改善胰島素抵抗[25]。胰島素抵抗是T2DM中一個(gè)重要的病理生理過程，與高胰島素血癥、脂肪酸氧化、ROS的產(chǎn)生、糖毒性和脂毒性相關(guān)[26]，運(yùn)動(dòng)干預(yù)可有效改善胰島素抵抗[27]。

3.2 Irisin、運(yùn)動(dòng)與糖尿病心肌病

T2DM誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子的激活，如TNF-α、白介素6（IL-6）、白介素1-β（IL-1β）、生長因子-β（TGF-β），這些細(xì)胞因子共同導(dǎo)致血管內(nèi)皮和心肌炎癥、心肌細(xì)胞肥大、細(xì)胞代謝改變、心肌細(xì)胞死亡、成纖維細(xì)胞激活和纖維化，產(chǎn)生糖尿病性心肌病[28]。運(yùn)動(dòng)抑制代謝紊亂和氧化應(yīng)激[29]，減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[30]減少心臟重構(gòu)并改善糖尿病心肌中ROS造成的損傷[31]，增加一氧化氮的表達(dá)，改善微血管舒張功能，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能[32]。運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的這些有益變化與Irisin分泌增加有關(guān)，運(yùn)動(dòng)促進(jìn)Irisin表達(dá)、改善胰島素抵抗，從而改善心臟和骨骼肌中的胰島素受體敏化，促進(jìn)葡萄糖攝取，減少ROS產(chǎn)生，抑制脂毒性，減少TNF-α、IL-6、IL-1b、TGF-β分泌，減輕血管內(nèi)皮炎癥、心肌炎癥、心肌細(xì)胞肥大、心肌細(xì)胞死亡及纖維化[4]。

3.3 Irisin、運(yùn)動(dòng)與2型糖尿病認(rèn)知功能

T2DM可導(dǎo)致認(rèn)知功能下降和記憶減退，這種情況在老年糖尿病患者中更為普遍[33]。運(yùn)動(dòng)可改善胰島素抵抗、減輕認(rèn)知衰退和記憶衰退[34，35]，這種良性作用與運(yùn)促進(jìn)Irisin 表達(dá)有關(guān)。大量研究發(fā)現(xiàn)，Irisin表達(dá)增高可減輕炎癥和促進(jìn)線粒體膜蛋白的增加[36]。Irisin處理的大腦皮質(zhì)切片中發(fā)現(xiàn)那些改善認(rèn)知功能和記憶的幾種重要蛋白，如環(huán)磷酸腺苷（cAMP）、蛋白激酶A （PKA）和cAMP元素結(jié)合蛋白（CREB）表達(dá)升高[37]。運(yùn)動(dòng)可誘導(dǎo)小鼠BDNF和其他與神經(jīng)保護(hù)和記憶有關(guān)的基因的中樞表達(dá)[37，38]，Irisin還保護(hù)神經(jīng)元免受Aβ寡聚物的影響，Aβ寡聚物是導(dǎo)致阿爾茨海默病認(rèn)知障礙和記憶喪失的主要原因[39]。研究發(fā)現(xiàn)Irisin通過調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)培養(yǎng)的神經(jīng)元具有神經(jīng)保護(hù)作用。Wang等人在糖尿病小鼠模型中評(píng)估了Irisin是否能夠改善記憶和認(rèn)知能力[40]。結(jié)果表明，膠質(zhì)原纖維酸蛋白水平上調(diào)，突觸蛋白表達(dá)減少。Irisin治療還抑制了糖尿病小鼠P38、STAT3和NFκB的激活。Irisin聯(lián)明顯改善糖尿病小鼠的認(rèn)知功能和記憶力下降現(xiàn)象。最近的一項(xiàng)研究評(píng)估了運(yùn)動(dòng)對(duì)小鼠[41]中PGC-1α/FNDC5/Irisin通路的影響，運(yùn)動(dòng)小鼠大腦中Irisin、FNDC5、PGC-1α和BDNF水平較高，其認(rèn)知和記憶缺陷較低。而拮抗FNDC5表達(dá)，運(yùn)動(dòng)對(duì)認(rèn)知和記憶的有益影響被消除了。因此，運(yùn)動(dòng)可通過促進(jìn) Irisin 的表達(dá)改善T2DM患者及小鼠的認(rèn)知功能。

4 結(jié)論與展望

運(yùn)動(dòng)促進(jìn)Irisin分泌增加，從而改善2型糖尿病胰島素抵抗、增加心血管功能、改善認(rèn)知功能。目前的研究大多數(shù)是來自動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的證據(jù)，而Irisin在運(yùn)動(dòng)改善2型糖尿病患者心血管功能、抑郁和焦慮的影響還有待深入研究。這些問題的闡明，有利于我們更深入的了解運(yùn)動(dòng)改善糖尿病及其并發(fā)癥的機(jī)制，從為尋找有效的治療措施提供理論依據(jù)。

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通訊作者：趙仁清