A型肉毒毒素治療膝骨關(guān)節(jié)炎疼痛的效果

趙蒙,石奇琳,付奕翎,王琳,李鐵山

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)二科,山東 青島 266003)

膝骨關(guān)節(jié)炎(KOA)是老年人最常見的關(guān)節(jié)疾病，臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)腫痛及活動(dòng)受限，嚴(yán)重者會(huì)造成關(guān)節(jié)畸形[1-3]。其中疼痛是KOA最突出的臨床表現(xiàn)，同時(shí)也是病人選擇就診的最主要原因[4-6]。目前KOA尚無有效治愈方法,臨床中對于疼痛的控制成為重要的治療目標(biāo)之一。臨床中常見的有效緩解KOA疼痛的治療措施包括物理療法、口服藥物、注射治療及關(guān)節(jié)置換手術(shù)等[7-11]，這些方法各有利弊[12-13]，臨床中需探索更好的治療KOA病人疼痛的方法。臨床中治療KOA的最優(yōu)原則應(yīng)符合治療次數(shù)少、鎮(zhèn)痛時(shí)間長、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)小、鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)等。關(guān)節(jié)腔注射A型肉毒毒素(BTX-A)因具有只需要單次注射且鎮(zhèn)痛時(shí)間長的優(yōu)點(diǎn)，逐漸成為一種潛在的治療KOA疼痛的方法。BTX-A是由革蘭陽性厭氧芽孢肉毒桿菌在生長繁殖過程中產(chǎn)生的一種細(xì)菌外毒素，能通過水解突觸前膜相關(guān)膜蛋白抑制周圍運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢突觸前膜乙酰膽堿釋放，引起肌肉的松弛性麻痹，其臨床效果可持續(xù)3～9個(gè)月[14]。本研究通過隨機(jī)、雙盲、安慰劑、平行對照研究，探討B(tài)TX-A治療KOA疼痛的有效性及其可能機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 研究對象

采用單中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照研究方法，選取2017年9月—2019年12月我院收治的KOA病人79例作為研究對象，退出試驗(yàn)9例，揭盲后按照1∶1的比例將病人隨機(jī)分配到試驗(yàn)組和安慰劑組中。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)和歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟制定的標(biāo)準(zhǔn)[15]，滿足下列診斷標(biāo)準(zhǔn)中的A，同時(shí)滿足B、C、D、E中的任意2條，可診斷為KOA(A：近1個(gè)月內(nèi)反復(fù)膝關(guān)節(jié)疼痛；B：X線平片(站立位或負(fù)重位)示影像學(xué)改變；C：年齡≥48歲；D：晨僵時(shí)間≤30 min；E：活動(dòng)時(shí)有骨摩擦音(感))；②經(jīng)保守治療效果不佳、注射治療意愿強(qiáng)烈的病人。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病變關(guān)節(jié)合并感染、關(guān)節(jié)腫瘤或結(jié)核；②凝血功能異常；③存在嚴(yán)重心肺疾病及嚴(yán)重肝、腎功能不全；④合并認(rèn)知障礙及精神障礙，不能配合治療及隨訪；⑤影像學(xué)K-L分級(jí)4級(jí)及膝關(guān)節(jié)手術(shù)治療史。本研究通過了青島大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審查，研究對象自愿接受治療并簽署知情同意書。

1.2 超聲引導(dǎo)下注射BTX-A治療方法

采用柯尼卡SONIMAGE HS1彩色超聲系統(tǒng)，高頻線陣探頭(8～12 MHz)引導(dǎo)注射。兩組均選擇病人一個(gè)膝關(guān)節(jié)作為分析樣本，優(yōu)先納入優(yōu)勢手一側(cè)的膝關(guān)節(jié)，病人均取統(tǒng)一體位(平臥位，膝下墊枕使膝關(guān)節(jié)屈曲30°)。常規(guī)消毒皮膚，超聲引導(dǎo)下采用平面內(nèi)進(jìn)針，穿刺平面為髕上囊平面，膝關(guān)節(jié)外側(cè)入路進(jìn)針，超聲引導(dǎo)下注射BTX-A 100 U或安慰劑(均用3 mL生理鹽水稀釋)；注射后休息30 min，觀察是否出現(xiàn)不良反應(yīng)。注射方案采用單次注射，觀察8周。所有病人均由同一位具備資質(zhì)、經(jīng)過培訓(xùn)的康復(fù)科醫(yī)師進(jìn)行注射。

1.3 評價(jià)指標(biāo)

兩組分別于治療前及注射后2、4、8周，進(jìn)行以下指標(biāo)評價(jià)：①疼痛視覺模擬評分(VAS)[16]；②西大略湖和麥克馬斯特骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)[17](WOMAC指數(shù))；③40 m步行時(shí)間；④壓痛閾值[18](PPT)測定；⑤不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組病人基本資料比較

兩組年齡、性別、體質(zhì)量、BMI、病程、K-L分級(jí)等比較，差異均無顯著性(P>0.05)。見表1。

2.2 兩組治療前后VAS評分、WOMAC指數(shù)和40 m步行時(shí)間比較

兩組不同時(shí)間點(diǎn)VAS評分、WOMAC指數(shù)、40 m步行時(shí)間比較，差異有顯著性(F時(shí)間=24.26～333.04，F(xiàn)組別=5.30～30.27，F(xiàn)時(shí)間×組別=10.61～57.90，P<0.05)。組內(nèi)比較，兩組治療后2、4、8周VAS評分、WOMAC指數(shù)、40 m步行時(shí)間較治療前均有顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=19.24～265.99，P<0.01)；兩組治療后2、4、8周各指標(biāo)兩兩比較，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。兩組間比較，治療前各指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后BTX-A組病人3項(xiàng)指標(biāo)較安慰劑組均有顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=2.15～105.74，P<0.05)。提示隨訪期間病人的疼痛持續(xù)緩解，BTX-A組疼痛緩解程度優(yōu)于安慰劑組。見表2～4。

2.3 兩組治療前后不同時(shí)間點(diǎn)膝關(guān)節(jié)及脛骨前肌壓痛閾值比較

兩組不同時(shí)間點(diǎn)膝關(guān)節(jié)及脛骨前肌壓痛閾值比較，差異有顯著意義(F時(shí)間=419.02、367.88，F(xiàn)組別=18.96、18.92，F(xiàn)時(shí)間×組別=192.00、176.42，P<0.01)。組內(nèi)比較，兩組治療后2、4、8周膝關(guān)節(jié)及脛骨前肌壓痛閾較治療前均有顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=11.24～318.39，P<0.01)；兩組治療后2、4、8周兩兩比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。兩組間比較，治療前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后BTX-A組病人膝關(guān)節(jié)及脛骨前肌壓痛閾較安慰劑組有顯著改善，差異有顯著性(F=4.39～95.78,P<0.05)。提示隨訪期間BTX-A組病人壓痛閾持續(xù)改善且改善程度優(yōu)于安慰劑組。見表5、6。

表1 兩組病人基本資料比較

表2 兩組病人治療前后不同時(shí)間點(diǎn)VAS評分的比較

表3 兩組治療前后不同時(shí)間點(diǎn)WOMAC指數(shù)比較

表4 兩組治療前后不同時(shí)間點(diǎn)40 m步行時(shí)間比較

2.5 不良事件發(fā)生情況

所有KOA病人在注射及隨訪期間均未有不良事件發(fā)生。

3 討 論

KOA給中老年人的生活帶來了極大的負(fù)擔(dān)，而且隨著我國逐步步入老齡化社會(huì)，其患病率逐年遞增。因此，對KOA的診斷、治療及綜合管理提出了更高的要求[19-20]。

本研究結(jié)果顯示,治療后不同時(shí)間點(diǎn)BTX-A組病人VAS評分、WOMAC指數(shù)、40 m步行時(shí)間均較治療前顯著改善，且改善程度優(yōu)于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；提示關(guān)節(jié)腔注射BTX-A對KOA的疼痛治療有效，且療效優(yōu)于安慰劑組。這與國外的一些研究結(jié)果一致。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，BTX-A對于關(guān)節(jié)疼痛具有良好的鎮(zhèn)痛作用[18-21]。NAJAFI等[22]給予24名女性KOA病人100 U BTX-A單次注射，4周后病人疼痛均有顯著改善，說明BTX-A是一種有效的治療KOA疼痛的方法。最近一項(xiàng)關(guān)于BTX-A治療KOA疼痛的Meta分析中,研究者篩選了8篇隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行研究，得出如下結(jié)論:BTX-A治療KOA疼痛具有短期效果[23]。但是關(guān)于BTX-A治療KOA疼痛的研究仍有爭議。最近的一項(xiàng)研究中，研究者對121例KOA病人行關(guān)節(jié)腔BTX-A注射，結(jié)果顯示，傷害性痛亞組病人給予BTX-A較安慰劑臨床療效差異有顯著性，整個(gè)人群中療效差異則無顯著性，認(rèn)為KOA的疼痛具有異質(zhì)性，BTX-A可能作用于某些特定的KOA疼痛機(jī)制，從而緩解病人疼痛[24]。

SIMPSON[25]對壓痛閾值測量顯示，受累關(guān)節(jié)的局部疼痛與外周敏感有關(guān)，而在起病部位附近或遠(yuǎn)離起病部位的疼痛與中樞敏感有關(guān)。FINGLETON等[26]研究發(fā)現(xiàn)，骨關(guān)節(jié)炎(OA)病人不同解剖部位的壓痛閾值的平均值為1.81～5.22 kg/cm2，而健康對照組為3.40～11.20 kg/cm2，提示OA病人受累關(guān)節(jié)及遠(yuǎn)離關(guān)節(jié)的部位存在壓痛閾值下降的表現(xiàn)，受累關(guān)節(jié)壓痛閾降低提示外周敏化，遠(yuǎn)離受累關(guān)節(jié)部位壓痛閾下降提示中樞敏化。本研究中膝關(guān)節(jié)疼痛區(qū)域壓痛閾值的改變代表外周敏化的改變，脛骨前肌的壓痛閾的改變代表中樞敏化的改變。

表5 兩組治療前后不同時(shí)間點(diǎn)膝關(guān)節(jié)壓痛閾比較

表6 兩組病人治療前后不同時(shí)間點(diǎn)脛骨前肌壓痛閾比較

越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，外周和中樞神經(jīng)的敏化是導(dǎo)致KOA疼痛的機(jī)制[27-28]，在KOA慢性、持續(xù)性疼痛中發(fā)揮了重要作用。相關(guān)研究認(rèn)為BTX-A可能通過改善KOA的神經(jīng)敏化進(jìn)而改善疼痛。BACH-ROJECKY等[21]研究發(fā)現(xiàn)，在KOA相關(guān)大鼠模型中，BTX-A可以通過降低TRPV1受體的表達(dá)，減少P物質(zhì)和CGRP的釋放，降低外周敏化，顯著改善大鼠爪子的機(jī)械和熱敏感性，證實(shí)了BTX-A可以改善KOA外周敏化[29-35]。MATAK等[36]研究發(fā)現(xiàn)，大鼠外周或神經(jīng)節(jié)內(nèi)注射肉毒素均可緩解甲醛誘導(dǎo)的面部疼痛，并在三叉神經(jīng)核發(fā)現(xiàn)了被BTX-A剪切的SNAP-25，證實(shí)了BTX-A可以通過軸突逆向運(yùn)輸?shù)街袠猩窠?jīng)系統(tǒng)發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)。另外，LEE等[37]研究顯示，鞘內(nèi)注射肉毒素可能抑制神經(jīng)遞質(zhì)和(或)傷害性傳入神經(jīng)中樞終端釋放的神經(jīng)肽，減少中樞敏化，進(jìn)一步證明BTX-A可以直接抑制中樞敏化。已有隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究結(jié)果顯示，BTX-A可以通過改善病人中樞敏化緩解慢性頭痛的皮膚異位性疼痛癥狀，證明BTX-A可以通過改善神經(jīng)敏化進(jìn)而改善疼痛[38]。本研究結(jié)果與其一致。本研究結(jié)果還顯示，隨著治療后時(shí)間變化，BTX-A組病人疼痛閾值逐漸升高，疼痛持續(xù)緩解，且優(yōu)于安慰劑組。因此推測，BTX-A改善KOA疼痛的機(jī)制之一可能是通過抑制外周痛覺感受器參與痛覺的其他遞質(zhì)(如P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽、谷氨酸等)的釋放，直接阻斷外周神經(jīng)敏化，間接阻斷中樞神經(jīng)敏化，減輕KOA病人疼痛；同時(shí)還可能通過軸突逆向運(yùn)輸?shù)缴窠?jīng)中樞，減少神經(jīng)肽的釋放直接抑制中樞敏化，進(jìn)而改善KOA病人的疼痛。

綜上所述，BTX-A可以作為治療KOA病人疼痛的一種方法，BTX-A改善KOA病人疼痛的機(jī)制之一可能是通過改善神經(jīng)敏化，提高壓痛閾值，從而緩解疼痛和改善功能障礙。但是本研究樣本量較小，只觀察了短期療效和安全性，沒有觀察長期療效；下一步研究還需和臨床常見的KOA治療方法進(jìn)行比較；此外還需對病人進(jìn)行亞群分析，探討B(tài)TX-A治療KOA的適宜人群。