婚姻狀況和阿爾茨海默病腦脊液生物標(biāo)志物的相關(guān)性

張正,譚蘭

(青島大學(xué)附屬青島市市立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二科,山東 青島 266071)

隨著中國人口老齡化的日漸嚴(yán)重，癡呆與認(rèn)知功能損害已經(jīng)成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題之一。阿爾茨海默病(AD)為癡呆中的最常見類型，病程長、并發(fā)癥多，病人需要長期的精細(xì)照料，消耗了大量的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)成本[1-2]。因此，很多橫斷面研究和隊(duì)列研究將重點(diǎn)放在AD危險(xiǎn)因素上，制定預(yù)防策略以延緩疾病的發(fā)生。大量研究表明，婚姻狀態(tài)與認(rèn)知功能障礙存在聯(lián)系，無伴偶者較有伴偶者罹患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)更高[3-9]。而腦脊液(CSF)中AD核心生物標(biāo)志物水平的變化反映了該病臨床前期和輕度認(rèn)知障礙期的腦組織病理改變[10-11]。近期研究表明，在認(rèn)知功能正常的老年人群中有相當(dāng)高比例的人出現(xiàn)了生物標(biāo)志物的改變，并且在認(rèn)知正常的老年人群中，AD核心生物標(biāo)志物異常者在短期內(nèi)更容易向AD前驅(qū)認(rèn)知受損癥狀轉(zhuǎn)化，需要進(jìn)行早期預(yù)防和干預(yù)[12]。既往研究對(duì)認(rèn)知正常人群婚姻與AD病理改變之間的關(guān)系并未明確。本研究依托中國人AD生物標(biāo)志物與生活方式研究(CABLE)數(shù)據(jù)庫，選取認(rèn)知正常的中老年人群，通過分析婚姻狀態(tài)與AD的CSF生物標(biāo)志物之間的關(guān)系，探討婚姻狀態(tài)是否與AD病理變化相關(guān)。

1 對(duì)象與方法

1.1 CABLE研究

CABLE是一項(xiàng)自2007年以來持續(xù)進(jìn)行的大規(guī)模隊(duì)列研究，重點(diǎn)研究中國漢族人群的AD生物標(biāo)志物和危險(xiǎn)因素。所有的CABLE參與者都是從青島大學(xué)附屬青島市市立醫(yī)院招募的，年齡40～90歲，包括認(rèn)知完好(CN)、輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)以及AD個(gè)體。對(duì)所有參與者均進(jìn)行了全面的臨床神經(jīng)心理學(xué)、社會(huì)心理學(xué)和精神病學(xué)的評(píng)估，認(rèn)知功能水平的診斷符合美國國立老年-癡呆協(xié)會(huì)研究所(NIA-AA)標(biāo)準(zhǔn)[13-14]。由專業(yè)的神經(jīng)科醫(yī)生對(duì)參與者進(jìn)行血液和CSF的收集，參與者的人口學(xué)資料、病史數(shù)據(jù)以及AD的可能危險(xiǎn)因素通過綜合問卷和電子病歷系統(tǒng)獲得。CABLE隊(duì)列研究符合赫爾辛基宣言原則。

1.2 研究對(duì)象

本研究對(duì)象從CABLE研究的參與者中選取。納入標(biāo)準(zhǔn)：認(rèn)知正常、婚姻狀況登記完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①癲癇、多發(fā)性硬化、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染及其他主要神經(jīng)系統(tǒng)疾病病人；②患有精神心理障礙(如嚴(yán)重的抑郁癥、精神分裂癥等)病人；③患有可能會(huì)影響AD生物標(biāo)志物水平的嚴(yán)重的全身性疾病(如惡性腫瘤)病人；④有遺傳病家族史病人；⑤通過中國改良版簡(jiǎn)易智力狀況檢查量表(CM-MMSE)[15]評(píng)分，被診斷為MCI或AD。最終從CABLE研究在2017年1月—2020年4月招募的參與者中選取了998名認(rèn)知正常的北方漢族人作為研究對(duì)象。本文研究由我院倫理委員會(huì)審查通過，并獲得參與者或其照料者知情同意。

1.3 婚姻狀態(tài)

研究對(duì)象的婚姻狀態(tài)信息通過綜合問卷和電子病歷系統(tǒng)獲得，分為4種：已結(jié)婚(配偶健在)、喪偶、離異和從未結(jié)過婚。其中，喪偶、離異和從未結(jié)過婚的研究對(duì)象被歸為未結(jié)婚者。

1.4 CSF生物標(biāo)志物檢測(cè)

研究對(duì)象經(jīng)過12 h禁飲食后，在第2天早上腰椎穿刺取得CSF標(biāo)本，以2 000 r/min離心10 min去除細(xì)胞和其他不溶物，置-80 ℃儲(chǔ)存。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)方法檢測(cè)CSF中 β-淀粉樣蛋白42(Aβ42)、β-淀粉樣蛋白40(Aβ40)、磷酸化tau蛋白(p-tau)以及總tau蛋白(t-tau)的水平。各指標(biāo)測(cè)量3次取其平均值。并計(jì)算Aβ42/Aβ40、p-Tau /Aβ42 及t-tau/Aβ42比值。

1.5 載脂蛋白E(APOE)基因分型

本研究所有研究對(duì)象的APOE基因分型數(shù)據(jù)全部從CABLE研究中獲得。根據(jù)APOE基因型將研究對(duì)象分為APOE?4攜帶者(基因型為?4/?3、?4/?2或?4/?4)及APOE?4非攜帶者(不含?4的基因型)。

1.6 數(shù)據(jù)分析

2 結(jié) 果

2.1 研究對(duì)象的基本情況

研究對(duì)象998例中，男408例，女590例；年齡40～88歲，平均(61.94±11.31)歲。MMSE評(píng)分(27.62±3.72)分，初中文化水平居多，APOE?4攜帶者占比為16.13%。研究對(duì)象中已結(jié)婚918例，未結(jié)婚83例。結(jié)婚組與未結(jié)婚組年齡(t=-0.525,P>0.05)、性別(χ2=2.407,P>0.05)、教育年限(t=1.057,P>0.05)、MMSE評(píng)分(t=1.078,P>0.05)、APOE?4攜帶狀態(tài)(χ2=0.235，P>0.05)等基本資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

2.2 總體人群婚姻與AD生物標(biāo)志物的關(guān)系

在校正了年齡、性別、受教育程度、MMSE評(píng)分、APOE?4攜帶狀態(tài)等因素后，多元線性回歸分析結(jié)果表明，婚姻狀況與AD的CSF生物標(biāo)志物中Aβ42(β=-9.118，P=0.102)、Aβ40(β=0.001，P=0.999)、t-tau(β=1.657，P=0.997)和p-tau(β=0.113，P=0.840)以及Aβ42/Aβ40(β=-1.592，P=0.747)、p-tau/Aβ42(β=12.970，P=0.634)以及t-tau/Aβ42(β=28.125，P=0.785)等均無相關(guān)性。見表2。

表1 納入人群的基本情況

2.3 基于年齡、性別分層分析婚姻與AD CSF生物標(biāo)志物的關(guān)系

2.3.1基于性別分層分析 多元線性回歸結(jié)果表明，校正了年齡、教育年限、MMSE評(píng)分、APOE?4攜帶狀態(tài)因素后，女性組中婚姻狀況與AD CSF生物標(biāo)志物Aβ42(β=7.276，P=0.775)、Aβ40(β=0.000，P=0.896)、p-tau(β=11.997，P=0.571)和t-tau(β=0.173，P=0.968)以及Aβ42/Aβ40(β=6.381，P=0.534)、p-tau/Aβ42(β=15.278，P=0.494)、t-tau/Aβ42(β=20.310，P=0.998)等均無相關(guān)性；男性組婚姻狀況與AD CSF生物標(biāo)志物亦無相關(guān)性。見表3。

2.3.2基于年齡分層分析 根據(jù)年齡≥65歲和<65歲將研究對(duì)象分為老年人組和中年人組。多元線性回歸分析結(jié)果顯示，在校正了年齡、教育年限、MMSE評(píng)分、APOE?4攜帶狀態(tài)后，中年組和老年組婚姻狀況與AD CSF生物標(biāo)志物Aβ42、Aβ40、p-tau、t-tau、Aβ42/Aβ40、p-tau/Aβ42以及t-tau/Aβ42等均無相關(guān)性(β=-10.265～25.340，P>0.05)。見表4。

表2 婚姻狀態(tài)與AD CSF生物標(biāo)志物關(guān)系的多元線性回歸分析

表3 不同性別亞組婚姻狀況與AD CSF生物標(biāo)志物關(guān)系的多元線性回歸分析

表4 不同年齡亞組婚姻狀況與AD CSF生物標(biāo)志物關(guān)系的多元線性回歸分析

3 討 論

近來大量研究證實(shí)，婚姻狀況與人的健康狀態(tài)存在關(guān)系，有伴偶者相較無伴偶者在身心兩個(gè)方面都要更健康，而且壽命更長[16-18]；婚姻狀況與認(rèn)知功能障礙存在聯(lián)系，無伴偶者相較有伴偶者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)更高[3-9]。近期一項(xiàng)美國的縱向隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，從未結(jié)過婚的人相較已婚者在罹患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)上沒有明顯差異[8]。本文研究結(jié)果表明，婚姻狀態(tài)對(duì)AD CSF生物標(biāo)志物沒有顯著的影響。各研究所得結(jié)論不盡一致，其可能的解釋之一是：婚姻對(duì)認(rèn)知的影響可能并不是基于病理改變產(chǎn)生的，婚姻與AD之間的關(guān)系或許可以用認(rèn)知儲(chǔ)備理論來解釋。認(rèn)知儲(chǔ)備理論認(rèn)為，個(gè)體對(duì)腦組織病理變化的適應(yīng)能力是不同的，因此盡管腦組織病理變化水平相同，認(rèn)知功能水平可能也有差異[19-21]。在整個(gè)生命周期中，認(rèn)知儲(chǔ)備可以由各種經(jīng)歷建立，比如受教育水平的提高、從事較為復(fù)雜的職業(yè)和社交以及認(rèn)知活動(dòng)等。這些儲(chǔ)備可以補(bǔ)償認(rèn)知損害并且促進(jìn)替代性的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的建立，進(jìn)而可以防止認(rèn)知功能下降[19-23]。相較未結(jié)婚者，已婚者得到了來自配偶方的人際關(guān)系網(wǎng)絡(luò)(配偶的親戚、朋友等)，這就導(dǎo)致他們的社交活動(dòng)相較未婚者更豐富，而且已婚者會(huì)得到來自配偶的情感上的支持與關(guān)懷。在經(jīng)濟(jì)資源方面，多項(xiàng)調(diào)查表明已婚者相較未婚者有更好的經(jīng)濟(jì)條件，在患病的時(shí)候可以得到更好的照料[24-26]。以上因素均有利于認(rèn)知儲(chǔ)備的不斷積累。與之相反，喪偶或者離異的人群則可能由于喪偶或離異等情感事件而遭受生理和心理上的雙重打擊。而且中老年人在經(jīng)歷喪偶或離異事件后罹患焦慮抑郁等心理疾病的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)大大提高[25-26]。這些都不利于認(rèn)知儲(chǔ)備的建立。

本研究結(jié)果與既往部分研究結(jié)果不一致，其原因也可能是由于采用了不同的統(tǒng)計(jì)分析模型。本研究是橫斷面研究，那些得出婚姻狀態(tài)與認(rèn)知功能障礙存在關(guān)系結(jié)論的研究大部分都是縱向研究[3,5-8]。隨著個(gè)體年齡的增長，婚姻狀態(tài)會(huì)變得越來越復(fù)雜，因此更進(jìn)一步探討婚姻的生活狀態(tài)特征(例如婚姻史、婚姻質(zhì)量和婚姻持續(xù)時(shí)間等)顯得尤為必要[27]。良好的婚姻關(guān)系與質(zhì)量較差的婚姻關(guān)系產(chǎn)生的影響很可能不同，而且離異或喪偶事件對(duì)于中老年人生理和心理的影響也是長期、動(dòng)態(tài)演變的。近期經(jīng)歷離異或者喪偶的人群可能由于暴露在危險(xiǎn)因素下的時(shí)間過短，并不足以引起AD相關(guān)病理指標(biāo)的變化，未來的研究應(yīng)當(dāng)注意對(duì)這幾方面資料進(jìn)行分析。

本研究的局限性如下。①研究對(duì)象的婚姻狀態(tài)信息來自電子病歷系統(tǒng)和綜合問卷，信息來源較為單一。②將MMSE評(píng)分作為評(píng)估研究對(duì)象認(rèn)知水平的唯一標(biāo)準(zhǔn)。MMSE是一個(gè)結(jié)構(gòu)化的認(rèn)知功能篩查工具，它可以評(píng)估受試者的記憶力、時(shí)間和空間定向力、注意力、短期回憶能力、語言能力和視覺空間結(jié)構(gòu)能力等，分?jǐn)?shù)范圍0～30分，更高的分?jǐn)?shù)代表更好的認(rèn)知功能[15]。近期一些研究表明，作為一種癡呆篩查工具，MMSE雖然有較好的特異性，但是在診斷輕度認(rèn)知障礙上的靈敏度較低[28]。而且由于檢查量表本身跨文化的翻譯，會(huì)導(dǎo)致MMSE的結(jié)果受到語言、文化背景甚至是民俗等非認(rèn)知領(lǐng)域因素的強(qiáng)烈影響[29]。未來的研究應(yīng)當(dāng)避免采用單一的認(rèn)知評(píng)估方法。本項(xiàng)研究的優(yōu)勢(shì)：①樣本量較大；②所有參與對(duì)象都進(jìn)行了AD CSF生物標(biāo)志物的檢測(cè)。由于CSF較難獲得，既往研究缺乏此方面的資料。本研究是首個(gè)針對(duì)漢族認(rèn)知正常人群的關(guān)于婚姻狀態(tài)與AD CSF標(biāo)志物之間關(guān)系的研究。

綜上所述，對(duì)于認(rèn)知正常的老年人來說，婚姻狀態(tài)對(duì)AD CSF生物標(biāo)志物水平?jīng)]有顯著的影響。