益生菌對(duì)急性輕型胰腺炎作用的傾向性評(píng)分匹配分析

郝棟梁,田飛,宋蕾,潘新亭

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院急診重癥醫(yī)學(xué)科,山東 青島 266003)

急性胰腺炎是急診科住院病人最常見的病因之一。研究顯示，急性胰腺炎發(fā)病率約為3.2%[1-2]，約80%的急性胰腺炎病人病情相對(duì)較輕[3-4]，病死率極低，因此對(duì)輕癥胰腺炎的研究多集中于縮短住院時(shí)間、降低住院費(fèi)用上。研究表明，益生菌制劑可以治療多種胃腸道疾病[5-8]。發(fā)表在《柳葉刀》雜志的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用益生菌并不能降低重癥胰腺炎壞死感染并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，而且可以增加病死率[9]。但隨后的多個(gè)薈萃分析結(jié)論不一致[10-11]。然而，目前尚無(wú)關(guān)于益生菌在輕型胰腺炎中作用的臨床研究。本研究通過(guò)分析我院2015—2020年收治的輕型胰腺炎病人的臨床資料，探討益生菌對(duì)輕型胰腺炎病人的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年6月—2020年1月入住我院的急性輕型胰腺炎病人2 181例。納入病人符合以下標(biāo)準(zhǔn)[12]：①年齡18～75歲；②符合急性胰腺炎臨床表現(xiàn)和生化改變(以下3條中的2條)，包括典型的上腹痛、血清淀粉酶和(或)脂肪酶水平升高3倍以上、具有急性胰腺炎典型的影像學(xué)表現(xiàn)；③胰腺炎不伴有器官功能衰竭及局部或全身并發(fā)癥。對(duì)于因胰腺炎多次入院的病人，只納入第一次住院的數(shù)據(jù)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①符合任何重癥胰腺炎標(biāo)準(zhǔn)[13]之一的病人；②妊娠期、哺乳期病人；③腫瘤晚期及肝腎功能嚴(yán)重不全病人；④臨床資料不完整或缺失大量數(shù)據(jù)資料的病人。

1.2 研究方法

從電子病歷系統(tǒng)提取病人的臨床資料，根據(jù)病人的病歷資料和胰腺炎酶學(xué)結(jié)果及影像檢查報(bào)告進(jìn)一步明確胰腺炎的診斷。①基本信息：包括性別、年齡、C反應(yīng)蛋白(CRP)、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、基礎(chǔ)疾病評(píng)分(Charlson評(píng)分)、是否擁有醫(yī)療保險(xiǎn)、疾病病因、服用的益生菌制劑種類及數(shù)量、益生菌治療開始時(shí)間、益生菌服用累計(jì)天數(shù)等。②結(jié)局指標(biāo)：包括住院時(shí)間、成功經(jīng)口進(jìn)食時(shí)間、腹痛復(fù)發(fā)率、腹痛緩解時(shí)間等。根據(jù)是否服用益生菌將病人分為非益生菌組(A組)和益生菌組(B組)?？紤]到急性輕型胰腺炎病人住院時(shí)間短，因此益生菌治療組選擇至少服用一種益生菌，且連續(xù)服用至少2 d病人。嚴(yán)格控制納入病人資料質(zhì)量，對(duì)于無(wú)法明確是否為輕型胰腺炎病人、無(wú)法提取住院時(shí)間病人、無(wú)法明確益生菌服用時(shí)間病人均從本研究排除。我院使用的益生菌制劑主要有兩種，分別為培菲康?(長(zhǎng)型雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、糞腸球菌混合膠囊制劑)和美常安?(糞腸球菌和枯草桿菌的混合膠囊制劑)。益生菌治療開始時(shí)間是指入院后開始服用益生菌治療的時(shí)間；成功經(jīng)口進(jìn)食時(shí)間指病人可以經(jīng)口進(jìn)食半流質(zhì)或固態(tài)食物，而不會(huì)出現(xiàn)腹痛或其他不適的時(shí)間；腹痛復(fù)發(fā)率是指首次嘗試經(jīng)口進(jìn)食半流質(zhì)或固態(tài)食物而出現(xiàn)腹痛的構(gòu)成比；腹痛緩解時(shí)間是指病人入院后第一次出現(xiàn)腹痛癥狀至完全緩解的時(shí)間。其中住院時(shí)間為主要研究終點(diǎn)指標(biāo)，成功經(jīng)口進(jìn)食時(shí)間、腹痛復(fù)發(fā)率、腹痛緩解時(shí)間為次要研究終點(diǎn)指標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 納入研究對(duì)象基本特征

本研究納入的2 181例急性輕型胰腺炎病人中，益生菌組214例，非益生菌組1 967例。傾向性評(píng)分匹配前，益生菌組的病人年齡較非益生菌組小，CRP水平較非益生菌組高，差異有顯著性(t=3.89、3.95,P<0.01)；此外，與非益生菌組比較，益生菌組病人Charlson評(píng)分更高(t=4.16,P<0.01)，醫(yī)保擁有比例更低(χ2=5.58,P<0.05)。兩組性別和BMI比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組急性胰腺炎病因比較差異無(wú)顯著性(P>0.05)。見表1。益生菌組76%的病人只服用1種益生菌，服用2種以上者占24%；益生菌治療的開始時(shí)間為(2.32±1.14)d，累計(jì)服用時(shí)間為(5.20±1.20)d。對(duì)不平衡的基線數(shù)據(jù)進(jìn)行傾向性評(píng)分匹配分析，兩組分別獲得116例病人，兩組年齡、性別、BMI、CRP、Charlson評(píng)分、醫(yī)保擁有比例、疾病病因等基線特征指標(biāo)平衡良好。見表2。

表1 傾向性評(píng)分匹配前研究人群的基線特征(例(χ/%))

表2 傾向性評(píng)分匹配后研究人群的基線特征(n=116,例(χ/%))

2.2 傾向性評(píng)分匹配前后兩組結(jié)局指標(biāo)比較

傾向性評(píng)分匹配前，與非益生菌組比較，益生菌組的住院時(shí)間和成功經(jīng)口進(jìn)食時(shí)間更長(zhǎng)(t=2.82、2.95,P<0.05)，腹痛復(fù)發(fā)率更高(χ2=5.33，P<0.05)。經(jīng)傾向性評(píng)分匹配分析，每組匹配到116例病人；匹配后兩組成功經(jīng)口進(jìn)食時(shí)間、腹痛復(fù)發(fā)率、腹痛緩解時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但益生菌組住院時(shí)間更長(zhǎng)(t=2.14，P<0.05)。見表3。

表3 傾向評(píng)分匹配前后益生菌組和非益生菌組主要及次要研究終點(diǎn)指標(biāo)比較

3 討 論

目前，益生菌主要用于治療因腸道菌群失調(diào)引起的腹瀉、便秘、腸炎、腹脹、消化不良、食欲不振等。有研究結(jié)果表明，對(duì)于急性胰腺炎病人，服用益生菌或可縮短住院時(shí)間[10,14]，但研究納入的病人均為重型病例，對(duì)輕型胰腺炎治療指導(dǎo)價(jià)值低。到目前為止，關(guān)于益生菌和胰腺炎的最大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)為BESSELINK等[9]的研究，該隨機(jī)、雙盲研究納入298名重型急性胰腺炎病人，研究發(fā)現(xiàn)服用益生菌并不能降低胰腺炎后期胰腺壞死感染的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而且服用益生菌可能增加重型胰腺炎的病死率；以益生菌對(duì)重型胰腺炎ICU住院時(shí)間和整體住院時(shí)間的影響為次要研究終點(diǎn)，結(jié)果顯示益生菌對(duì)住院時(shí)間無(wú)影響[9]。但該研究主要目的為探討益生菌對(duì)胰腺壞死感染的作用，與本調(diào)查的研究人群、研究目的均不同。本研究通過(guò)回顧性調(diào)查、傾向性評(píng)分匹配分析顯示，益生菌治療并不能縮短輕型胰腺炎病人住院時(shí)間。

在臨床中，急性輕型胰腺炎病人炎癥消退、腹痛完全緩解、可以成功經(jīng)口進(jìn)食半流質(zhì)或固態(tài)食物便可以考慮出院。基于益生菌對(duì)其他胃腸道疾病作用的研究經(jīng)驗(yàn)，我們推測(cè)益生菌可以改善腸道微生態(tài)，提高腸道對(duì)食物耐受性，減輕炎癥反應(yīng)，從而提高成功經(jīng)口進(jìn)食的概率，縮短住院時(shí)間。然而，本研究結(jié)果顯示，急性輕型胰腺炎病人服用益生菌后經(jīng)口進(jìn)食時(shí)間、腹痛復(fù)發(fā)率、腹痛緩解時(shí)間與未服用益生菌病人比較差異無(wú)顯著性，而住院時(shí)間延長(zhǎng)。原因可能如下。①益生菌需要與水混合口服，這與胰腺炎前期嚴(yán)格禁飲食的原則相背，可能會(huì)增加腹痛發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，從而延長(zhǎng)住院時(shí)間。根據(jù)2013年國(guó)際胰腺病學(xué)協(xié)會(huì)和美國(guó)胰腺病協(xié)會(huì)循證指南[15]和2018年美國(guó)胃腸病學(xué)協(xié)會(huì)指南[16]的推薦，輕型胰腺炎病人只有腹痛減輕和炎癥消退后才能重新開始經(jīng)口進(jìn)食，在腹痛沒(méi)緩解情況下經(jīng)口服用益生菌膠囊可能會(huì)加重腸道癥狀。②益生菌對(duì)急性胰腺炎狀態(tài)下病人腸道菌群的作用及其作用靶點(diǎn)目前尚不完全清楚，攝入益生菌可能對(duì)腸道菌群組成并沒(méi)有顯著影響[17]。RAO等[18]研究認(rèn)為，益生菌發(fā)酵的碳水化合物在近端小腸可以誘導(dǎo)腸道細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)，導(dǎo)致D-乳酸的產(chǎn)生，腸道產(chǎn)氣量增加，加重腹脹和腹痛。因此益生菌的副作用可能使腸道環(huán)境惡化，延長(zhǎng)住院時(shí)間。③本研究病人累計(jì)服用益生菌的天數(shù)平均約為5 d，可能治療時(shí)間過(guò)短而不能完全起效。既往研究中，益生菌療程為7～28 d[8,19]。因此，應(yīng)用益生菌治療急性輕型胰腺炎效果需要更多的研究證據(jù)支持。

本研究為回顧性調(diào)查，考慮到回顧性調(diào)查回憶偏倚發(fā)生率較高[20]，且胰腺炎病死率較低，因此縮短住院時(shí)間、降低住院費(fèi)用應(yīng)為研究重點(diǎn)。本文選擇住院時(shí)間作為主要研究終點(diǎn)指標(biāo)。一般認(rèn)為，急性輕型胰腺炎病人腹痛完全緩解，無(wú)惡心、嘔吐等腹部不適，并能順利進(jìn)食半流質(zhì)或固態(tài)食物，即可考慮出院[21]。因此，本文選擇成功經(jīng)口進(jìn)食時(shí)間、腹痛復(fù)發(fā)率、腹痛緩解時(shí)間作為次要研究終點(diǎn)指標(biāo)。

本研究存在如下局限性。①回顧性研究存在多種潛在混雜因素，采用適當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)和分析方法，以盡可能地控制混雜效應(yīng)，控制偏倚，使混雜因素的影響達(dá)到最小。本研究應(yīng)用傾向性評(píng)分匹配分析方法，選擇性別、年齡、CRP、BMI、Charlson評(píng)分、是否擁有醫(yī)保進(jìn)行匹配，使益生菌組和非益生菌組之間的比較更加合理。但是，這種方法只控制了可測(cè)量變量的影響，不可測(cè)量因素或缺失因素的存在仍然會(huì)使結(jié)果產(chǎn)生偏差[22-23]。②本研究結(jié)果可能并不適用于所有急性胰腺炎病人，因?yàn)楸狙芯康募{入人群僅為急性輕型胰腺炎病人。雖然本文結(jié)果顯示益生菌可能對(duì)輕型胰腺炎病人沒(méi)有益處，但這只是一個(gè)寬泛的結(jié)果，對(duì)于特定病人，如胰腺炎合并抗生素相關(guān)性腹瀉病人[24]，臨床醫(yī)生仍可以選擇益生菌制劑治療。③本研究益生菌組納入病人連續(xù)服用益生菌至少2 d，平均連續(xù)服用時(shí)間為5 d，結(jié)果為陰性的原因可能是益生菌服用時(shí)間過(guò)短，療程不足。

總之，本研究結(jié)果表明急性輕型胰腺炎病人服用益生菌制劑并不能縮短住院時(shí)間，因此并不推薦益生菌制劑常規(guī)用于急性輕型胰腺炎病人的治療。但本研究為回顧性研究，其結(jié)論尚需要更多大樣本隨機(jī)對(duì)照研究驗(yàn)證。臨床中對(duì)于胰腺炎合并可能從益生菌治療獲益疾病的病人，如抗生素相關(guān)性腹瀉、感染性腹瀉、炎癥性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、腸易激綜合征等，仍然推薦使用。