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    術(shù)前血清腫瘤標(biāo)志物水平對(duì)浸潤(rùn)性膀胱癌根治術(shù)后生存率的預(yù)測(cè)價(jià)值*

    2021-02-26 13:54:28張姝越劉吉文蔣鑫黃婷文楊
    西部醫(yī)學(xué) 2021年2期
    關(guān)鍵詞:膀胱癌根治術(shù)生存率

    張姝越 劉吉文 蔣鑫 黃婷 文楊

    (中國(guó)人民解放軍西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院泌尿外科,四川 成都 610000)

    膀胱癌是發(fā)生于膀胱黏膜的泌尿系惡性腫瘤,其臨床病理類型包括膀胱尿路上皮癌、鱗狀細(xì)胞癌、腺癌等[1]。膀胱尿路上皮癌是最常見(jiàn)的膀胱癌,根據(jù)其侵犯黏膜的深度可分為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(Muscle invasive bladder cancer,MIBC)和非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(Non-muscle invasive bladder cancer,NMIBC)[2]。目前,MIBC是指腫瘤穿透黏膜層浸潤(rùn)到肌層,臨床主要采用膀胱切除根治術(shù)進(jìn)行治療,但術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率較高,預(yù)后較差[3]。尋找新的能夠預(yù)測(cè)MIBC預(yù)后生存的分子標(biāo)志物,正確評(píng)估MIBC患者的病情具有重要意義。因此,本研究分析了術(shù)前血清腫瘤標(biāo)志物血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)、血清趨化因子配體5[Chemokine(C-X-C motif)ligands,CXCL5]和基質(zhì)金屬蛋白酶9(Matrix metalloproteinase 9,MMP9)的表達(dá)對(duì)MIBC患者根治術(shù)后生存的影響,旨在明確其在MIBC預(yù)后中的應(yīng)用價(jià)值,現(xiàn)報(bào)告如下。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料 選擇2012年11月~2015年11月在本院行膀胱癌根治術(shù)的82例MIBC患者。納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)手術(shù)病理組織學(xué)確診為MIBC。②均獲得患者及其家屬知情同意,經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核。排除標(biāo)準(zhǔn):①并發(fā)其它惡性腫瘤者。②合并明顯肝腎功能不全、心、腦血管疾病者。③合并精神系統(tǒng)疾病者。另選擇同期在該院體檢的41名健康者為健康對(duì)照組。

    1.2 試劑與儀器 VEGF、CXCL5和MMP9酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)試劑盒購(gòu)自上海晶抗生物工程有限公司;多功能酶標(biāo)檢測(cè)儀(iMark)購(gòu)自美國(guó)Bio-Rad公司;高速離心機(jī)(AVANTI J-15)購(gòu)自美國(guó)Beckman Coulter公司。

    1.3 治療方法 所有納入患者均進(jìn)行根治性膀胱切除術(shù)治療,切除膀胱,配合盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后給予常規(guī)補(bǔ)液、抗生素預(yù)防感染。

    1.4 檢測(cè)指標(biāo) 術(shù)前,對(duì)所有入選MIBC患者空腹抽血3 mL,離心(3500 r/min,10 min)分離血清,采用ELISA檢測(cè)所有血清樣品中VEGF、CXCL5和MMP-9表達(dá)水平,嚴(yán)格參照試劑盒說(shuō)明操作。

    1.5 隨訪 患者自術(shù)后第1 d開(kāi)始經(jīng)門診復(fù)查或電話隨訪,1年內(nèi)每3個(gè)月經(jīng)門診復(fù)查1次,2年內(nèi)半年經(jīng)門診復(fù)查1次,之后至少每年復(fù)查一次,隨訪截止2018年12月,共計(jì)隨訪36個(gè)月。隨訪記錄患者復(fù)發(fā)、死亡、生存或其他等,復(fù)發(fā)為患者治療后經(jīng)膀胱鏡活檢證實(shí)為膀胱癌再發(fā)。

    2 結(jié)果

    2.1 一般資料比較 納入患者中男性52例,女性30例,年齡25~75歲,平均(57.36±10.24)歲,根據(jù)組織學(xué)分級(jí)[9]:G1期8例,G2期40例,G3期34例;腫瘤直徑≤5cm 32例,直徑>5 cm 50例;T分期:T2期45例,T3期31例,T4期6例;合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移36例,無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移46例。對(duì)照組中男26例,女15例,年齡26~75歲,平均(57.84±10.39)歲。兩組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

    2.2 MIBC患者術(shù)前血清中VEGF、CXCL5和MMP-9表達(dá)水平 與對(duì)照組相比,MIBC患者術(shù)前血清中VEGF、CXCL5和MMP-9的表達(dá)水平顯著升高(P<0.05),見(jiàn)表1。

    表1 MIBC患者血清中VEGF、CXCL5和MMP-9表達(dá)水平

    2.3 不同基本特征MIBC患者術(shù)前血清中VEGF、CXCL5和MMP-9的表達(dá) MIBC患者術(shù)前血清CXCL5、VEGF和MMP-9的表達(dá)水平與患者腫瘤直徑、分化程度、T分期以及是否合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)(P<0.05),見(jiàn)表2。

    表2 不同基本特征MIBC患者術(shù)前血清中VEGF、CXCL5和MMP-9的表達(dá)

    2.4 術(shù)前VEGF、CXCL5和MMP-9的表達(dá)與MIBC患者根治術(shù)后的預(yù)后分析 采用中位數(shù)法,將患者分為VEGF高表達(dá)組和低表達(dá)組各41例;CXCL5高表達(dá)組和低表達(dá)組各41例;MMP-9高表達(dá)組和低表達(dá)組各41例。MIBC患者術(shù)前血清中VEGF低表達(dá)患者生3年總生存率和無(wú)病生存率顯著高于VEGF高表達(dá)患者(73.17% vs 51.22%,Log-rank2=4.548,P=0.033;56.10% vs 34.15%,Log-rank2=4.701,P=0.030),見(jiàn)圖1A、B。MIBC患者術(shù)前血清中CXCL5低表達(dá)患者3年總生存率和無(wú)病生存率顯著高于CXCL5高表達(dá)患者(75.61% vs 48.78%,Log-rank2=6.639,P=0.010;58.54% vs 31.71%,Log-rank2=7.212,P=0.007),見(jiàn)圖1C、D。MIBC患者術(shù)前血清中MMP-9高表達(dá)患者生3年總生存率和無(wú)病生存率顯著低于MMP-9低表達(dá)患者(75.61% vs 48.78%,Log-rank2=6.340,P=0.012;56.10% vs 34.15%,Log-rank2=5.037,P=0.025),見(jiàn)圖1E、F。

    圖1 VEGF、CXCL5和MMP-9的表達(dá)與MIBC患者根治術(shù)后的預(yù)后分析

    2.5 術(shù)前VEGF、CXCL5和MMP-9表達(dá)的相關(guān)性分析 MIBC患者術(shù)前血清VEGF、CXCL5水平均與MMP-9的表達(dá)呈顯著正相關(guān)關(guān)系(r=0.594,P<0.001;r=0.658,P<0.001)。

    3 討論

    MIBC是一種復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率較高的膀胱癌,根治性膀胱切除術(shù)是其主要的治療手段。研究顯示,MIBC患者術(shù)后復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移率高,尋找相關(guān)的分子標(biāo)志物,正確評(píng)估患者預(yù)后,具有重要意義[4],VEGF、CXCL5、MMP9均與膀胱癌的發(fā)生發(fā)展相關(guān)[5-6],但其對(duì)MIBC根治術(shù)后生存的影響報(bào)道較少。因此,本研究分析了術(shù)前VEGF、CXCL5、MMP9的表達(dá)對(duì)MIBC患者根治術(shù)后生存的影響,以期正確評(píng)估患者預(yù)后,指導(dǎo)臨床治療。

    本研究中,術(shù)前VEGF水平與膀胱癌患者的病理分期、組織類型、臨床分期等有關(guān),VEGF高表達(dá)可以顯著降低MIBC患者根治術(shù)后的3年生存率。VEGF是血管內(nèi)皮細(xì)胞特異的有絲分裂原,可以有效的促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖,增加血管通透性,改變細(xì)胞外基質(zhì),促進(jìn)腫瘤血管的新生[7]。周浴等[8]研究顯示,VEGF與膀胱癌的臨床病理特征相關(guān),可以在一定程度上反映膀胱癌患者病情發(fā)展,與本研究結(jié)果基本一致,證實(shí)VEGF與膀胱癌患者的惡性發(fā)展密切相關(guān),有望作為其預(yù)后評(píng)估的標(biāo)識(shí)物。熊鶯等[9]研究顯示,VEGF可以促進(jìn)腫瘤血管的新生,調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖侵襲、遷移等多種惡性生物學(xué)行為,影響膀胱癌患者的預(yù)后生存,提示VEGF可能通過(guò)調(diào)控膀胱癌的惡性增殖和轉(zhuǎn)移,推進(jìn)MIBC患者的惡性發(fā)展,影響患者的術(shù)后生存。本研究中,術(shù)前CXCL5高表達(dá)可以顯著降低MIBC患者根治術(shù)后的3年生存率。CXCL5為趨化因子C-X-C/α亞族的一員,與腫瘤血管的新生密切相關(guān),參與多種腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為[10]。倪鋒等[11]研究顯示,CXCL5高表達(dá)與膀胱癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移密切相關(guān),提示CXCL5可以作為評(píng)估MIBC患者根治術(shù)后生存的標(biāo)志物。本研究中,術(shù)前MMP-9高表達(dá)可以顯著降低MIBC患者根治術(shù)后的3年生存率。MMP-9屬于MMP家族,可以分解呼吸道和肺內(nèi)的結(jié)構(gòu)復(fù)合物,降解和重塑細(xì)胞外基質(zhì),促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移和血管生成[12]。陳娟等[13]研究顯示,MMP-9參與調(diào)控膀胱癌的惡性生物學(xué)行為,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移,提示MMP-9高表達(dá)可能通過(guò)促進(jìn)MIBC的轉(zhuǎn)移,從而降低根治性膀胱切除術(shù)后的生存率。

    本研究中,MIBC患者血清VEGF與MMP-9的表達(dá)呈顯著正相關(guān)關(guān)系。臨床研究顯示,MMP-9和VEGF可以發(fā)生協(xié)同作用,共同促進(jìn)腫瘤血管的新生,調(diào)控非小細(xì)胞肺癌的生物學(xué)行為[14],與本研究結(jié)果基本一致,提示MMP-9和VEGF可能共同參與調(diào)控MIBC的生物學(xué)行為,推進(jìn)MIBC的惡性發(fā)展,但其作用機(jī)制目前尚不清楚,有待于進(jìn)一步研究。本研究中,MIBC患者血清MMP-9與CXCL5的表達(dá)呈顯著正相關(guān)關(guān)系。已有研究顯示,MMP-9與CXCL5在膀胱癌細(xì)胞中的表達(dá)呈顯著正相關(guān)關(guān)系,可以共同調(diào)控膀胱癌細(xì)胞血管的新生[15-16],與本研究結(jié)果基本一致,提示MMP-9、CXCL5、VEGF可能通過(guò)某種信號(hào)途徑共同調(diào)節(jié)MIBC的發(fā)生發(fā)展,臨床可根據(jù)MIBC患者術(shù)前的MMP-9、CXCL5、VEGF水平,評(píng)估患者預(yù)后生存,指導(dǎo)臨床治療,通過(guò)聯(lián)合術(shù)前新輔助化療、術(shù)后放化療等延長(zhǎng)患者的生存期。

    4 結(jié)論

    術(shù)前VEGF、CXCL5或MMP-9高表達(dá)MIBC患者根治術(shù)后的3年生存率明顯降低,且VEGF和CXCL5均與MMP-9的表達(dá)呈顯著正相關(guān)關(guān)系,提示MMP-9、CXCL5、VEGF可能通過(guò)共同調(diào)節(jié)MIBC的惡性發(fā)展,但其相互作用機(jī)制尚不清楚,有待于進(jìn)一步研究。本研究不足之處為樣本量較少,可能會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定的影響,但本研究為臨床MIBC的預(yù)后提供了一定的理論依據(jù)。

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