富馬酸喹硫平聯(lián)合奧氮平對(duì)伴精神行為障礙阿爾茨海默病患者療效、認(rèn)知功能、睡眠質(zhì)量及不良反應(yīng)的影響

李雪，張小玉

(1.洛陽(yáng)市第五人民醫(yī)院 藥劑科，河南 洛陽(yáng) 471000：2.洛陽(yáng)市第五人民醫(yī)院 精神二科，河南 洛陽(yáng) 471000)

阿爾茨海默病(AD)又被稱為老年性癡呆，指的是以記憶力下降和認(rèn)知障礙為主要特征的一類中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，患者病情呈現(xiàn)出進(jìn)行性加重趨勢(shì)，能在幾年中失去獨(dú)立生活能力，常因感染而失去生命。伴隨老齡化程度不斷加劇，AD 患者數(shù)量也呈現(xiàn)出逐年增多趨勢(shì)。精神行為障礙是AD 患者一類常見臨床癥狀，屬于AD 非認(rèn)知癥狀，據(jù)有關(guān)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，其在AD 患者中的發(fā)生率已經(jīng)超過(guò)90%，會(huì)對(duì)患者生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重影響，給其家庭乃至整個(gè)社會(huì)帶來(lái)負(fù)擔(dān)。當(dāng)前臨床對(duì)于該病暫無(wú)特效的治療方式，多采用對(duì)癥治療，以提升患者認(rèn)知功能及生活質(zhì)量。有關(guān)AD 伴精神行為障礙的治療藥物除興奮性氨基酸受體拮抗劑和膽堿酯酶抑制劑之外，短期的抗精神病藥也能減輕患者精神病性癥狀。奧氮平和喹硫平屬于兩種非典型性的抗精神病藥，多被用于精神分裂癥治療，也能被應(yīng)用到伴隨精神行為癥狀A(yù)D 治療中，但部分患者僅采取喹硫平療效欠佳。據(jù)有關(guān)研究顯示，將喹硫平和奧氮平聯(lián)合使用到伴精神行為障礙AD 患者治療中效果理想，能減輕其精神類癥狀，同時(shí)副反應(yīng)較少，安全性較高。為此，本文現(xiàn)對(duì)2020年1月至2021年6月洛陽(yáng)市第五人民醫(yī)院收治的AD 伴精神行為障礙總共80 例患者開展研究，分析喹硫平加奧氮平用于該類患者的效果及安全性，具體內(nèi)容如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2020年1月至2021年6月本院收治的AD 伴精神行為障礙總共80 例患者進(jìn)行研究，結(jié)合隨機(jī)數(shù)字表法分成對(duì)照組、觀察組分別包含40 例，對(duì)照組中男25 例，女15 例；年齡范圍在52～80 歲，均值(66.28±5.48)歲；病程范圍在2～11年，均值(6.75±1.36)年；體重指數(shù)在21.2～29.5 kg/m，均值(25.64±3.12)kg/m；受教育時(shí)間在6～15年，均值(10.28±2.26)年；合并癥：10例伴高血壓，6 例伴高血脂，1 例伴高血糖。觀察組中男24 例，女16 例；年齡范圍在54～80 歲，均值(66.35±5.40)歲；病程范圍在2～12年，均值(6.64±1.42)年；體重指數(shù)在21.4～29.6 kg/m，均值(25.58±3.10)kg/m；受教育時(shí)間在5-15年，均值(10.12±2.35)年；合并癥：9 例伴高血壓，5 例伴高血脂，1 例伴高血糖。兩組各項(xiàng)資料相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)，數(shù)據(jù)之間可比對(duì)分析。本研究得到院內(nèi)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(審批號(hào)IRB-2019-452)，同時(shí)取得患者知情及同意并簽署有關(guān)書面說(shuō)明。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)《精神病學(xué)》第7 版中有關(guān)AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)：存在癡呆，起病隱匿，且呈現(xiàn)緩慢進(jìn)展趨勢(shì)，通常很難確定起病的具體時(shí)間，但旁人能觀察到其缺損表現(xiàn)突然發(fā)生，于疾病進(jìn)展期間能產(chǎn)生一個(gè)相對(duì)的穩(wěn)定期；無(wú)臨床證據(jù)或者特殊檢查提示的精神癥狀可能是因系統(tǒng)性疾病或者腦部疾病導(dǎo)致的癡呆；無(wú)卒中突然起病或者腦部局灶性的神經(jīng)癥狀，例如偏癱、視野缺損、感覺缺失和疾病早期共濟(jì)失調(diào)等。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①均與AD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)相符，同時(shí)伴隨精神行為障礙；②入院之前未采取抗精神病藥或者已經(jīng)停用有關(guān)藥物超過(guò)2 周時(shí)間；③對(duì)本次研究中所用藥物不存在過(guò)敏反應(yīng)；④治療期間未采取其他的治療藥物；⑤能執(zhí)行簡(jiǎn)單的指令，配合完成研究；⑥臨床資料完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在其他類型的精神病者。②肝腎心等重要臟器有嚴(yán)重異常者。③存在嚴(yán)重軀體疾病或者肢體功能障礙者。④存在惡性腫瘤、炎癥性疾病或者自身免疫疾病者。⑤經(jīng)過(guò)頭顱CT 或者核磁共振等檢查確定腦部存在其他疾病者。⑥視力、聽力存在異常，無(wú)法配合完成療效評(píng)估者。⑦拒絕或者中途退出研究者。

1.2 方法

兩組入院后均完善有關(guān)檢查，確診疾病后均予以富馬酸喹硫平(蘇州第壹制藥有限公司，0.1 g/ 片，國(guó)藥準(zhǔn)字H2003074)，經(jīng)口服方式使用藥物，起初劑量是12.5 mg，每日口服兩次，后每間隔3～5 d 對(duì)患者療效和不良反應(yīng)開展1 次評(píng)估，采取12.5～25.0 mg 幅度不斷增加用藥劑量，通常最大劑量每日不超出100 mg。觀察組于上述基礎(chǔ)上加以?shī)W氮平(常州生物制藥有限公司，5 mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字H2003051)，經(jīng)口服方式使用藥物，每次口服劑量是2.5～5.0 mg，每日使用藥物1 次，于每晚臨睡前口服。兩組用藥期間注意有無(wú)副反應(yīng)出現(xiàn)，治療時(shí)間均為8 周。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組有效率與治療前后阿爾茨海默病- 認(rèn)知量表(ADAS-cog)、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(MMSE)、匹茲堡睡眠指數(shù)量表(PSQI)得分及副反應(yīng)出現(xiàn)情況。

(1)有效率：分別在兩組結(jié)束治療后開展療效評(píng)定，顯效：患者的各項(xiàng)癥狀全部消失，生命體征處在穩(wěn)定狀態(tài)，且ADAS-cog 得分下降至少70%；好轉(zhuǎn)：患者的各項(xiàng)癥狀明顯緩解，生命體征有所改善，且ADAS-cog 得分下降40%～69%；無(wú)效：患者的各項(xiàng)癥狀未改善，且ADAS-cog 得分下降未達(dá)到40%。統(tǒng)計(jì)兩組的顯效和好轉(zhuǎn)比例即為最終有效率。

(2)認(rèn)知功能：分別在治療前后通過(guò)兩組ADAS-cog及MMSE 得分以評(píng)估其認(rèn)知功能，其中ADAS-cog 總分是70 分，得分越高，即認(rèn)知功能越差；MMSE 總分是30 分，得分越高，即認(rèn)知功能越佳。

(3)睡眠質(zhì)量：分別在治療前后通過(guò)兩組的PSQI 得分以評(píng)估其認(rèn)知功能，涉及睡眠質(zhì)量、睡眠時(shí)間、入睡時(shí)間、睡眠障礙、睡眠效率、日間功能障礙和催眠藥物總共7 項(xiàng)，各項(xiàng)得分0～3 分，總分是21 分，得分越高，即睡眠質(zhì)量越差。

(4)副反應(yīng)：包含惡心、嘔吐、頭暈以嗜睡等，統(tǒng)計(jì)兩組出現(xiàn)各類副反應(yīng)的人數(shù)占比。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組有效率結(jié)果對(duì)比比較

觀察組有效率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高出對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，見表1。

表1 兩組有效率結(jié)果對(duì)比比較[n(%)]

2.2 兩組治療前后認(rèn)知功能結(jié)果比較

治療前，兩組MMSE 及ADAS-cog 得分相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)；治療后，觀察組MMSE 得分高于對(duì)照組，ADAS-cog 得分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后認(rèn)知功能結(jié)果比較(±s) 單位：分

2.3 兩組治療前后睡眠質(zhì)量結(jié)果比較

治療前，兩組睡眠質(zhì)量、睡眠時(shí)間、入睡時(shí)間、睡眠障礙、睡眠效率、日間功能障礙和催眠藥物方面的PSQI 得分及總分相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)；治療后，觀察組各維度PSQI 得分及總分均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后睡眠質(zhì)量結(jié)果比較(±s) 單位：分

2.4 兩組副反應(yīng)結(jié)果比較

兩組惡心、嘔吐、頭暈以嗜睡等副反應(yīng)出現(xiàn)情況相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)，見表4。

表4 兩組副反應(yīng)結(jié)果比較[n(%)]

3 討論

AD 屬于臨床一類常見病，伴隨社會(huì)進(jìn)步、老齡化程度加劇，AD 患病人數(shù)不斷增多，已經(jīng)成為全球醫(yī)學(xué)研究和公共衛(wèi)生系統(tǒng)公認(rèn)的社會(huì)難題。近年來(lái)，有關(guān)AD病因及發(fā)病機(jī)制的研究較多，疾病病因仍未完全明確，有多類假設(shè)存在，可能和遺傳因素、環(huán)境因素、鋁或者硅等神經(jīng)毒素、免疫炎性反應(yīng)于大腦中堆積、血管性因素等導(dǎo)致腦部神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)功能障礙相關(guān)，心理社會(huì)因素屬于疾病發(fā)生的重要誘因。AD 患者多起病隱匿，患者病程的進(jìn)展速度較慢，能于短短幾年中緩慢且穩(wěn)固地發(fā)展，患者不僅伴隨認(rèn)知功能和社會(huì)功能減退，且不同階段還會(huì)出現(xiàn)多類精神行為癥狀，為家屬和醫(yī)護(hù)人員帶來(lái)嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。因此，有關(guān)AD 伴精神行為障礙的治療逐漸成為臨床研究的一個(gè)熱門話題。多年來(lái)已經(jīng)有較多治療AD 的藥物上市，其中喹硫平和奧氮平是兩類常見的治療藥物，但有關(guān)兩者聯(lián)用對(duì)伴精神行為障礙AD的療效研究依舊不多。

趙玲潔等對(duì)伴精神行為障礙AD 總共98 例患者開展研究，一組予以?shī)W氮平納入對(duì)照組，一組除對(duì)照組用藥之外加以喹硫平納入到觀察組，最終發(fā)現(xiàn)，觀察組在有效率方面達(dá)到91.84%遠(yuǎn)遠(yuǎn)高出對(duì)照組73.47%，且治療后的MMSE 得分為(24.68±3.29)分遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出對(duì)照組(21.27±2.56)分，ADAS-cog 評(píng)分為(17.58±3.29)分遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于對(duì)照組(28.93±4.36)分。本次研究發(fā)現(xiàn)，觀察組的有效率達(dá)到92.50%高出對(duì)照組72.50%，且治療后MMSE 及ADAS-cog 評(píng)分為(16.65±2.34)分、(42.86±4.75)分均優(yōu)于對(duì)照組(13.52±2.30)分、(46.70±4.88)分，這和趙玲潔等研究中所得結(jié)果有著良好一致性，說(shuō)明聯(lián)合使用兩種藥物療效更佳，能更好地改善患者認(rèn)知功能。考慮原因是喹硫平作為一類非典型多受體抗精神藥，能將多巴胺的D2 受體和5- 羥色胺受體阻斷，進(jìn)而改善患者的意志減退、幻覺、妄想和情感障礙等一系列癥狀，同時(shí)能提升其前額葉多巴胺的脫抑制性釋放。因此，用藥后能夠改善患者的認(rèn)知功能。在此基礎(chǔ)上加以?shī)W氮平，其作為一類新型非典型性的抗精神病藥，對(duì)于多巴胺、5- 羥色胺、組胺以及腎上腺素能有關(guān)受體有著良好親和力，尤其是可選擇性作用到中腦邊緣的多巴胺通路中，使中腦邊緣系統(tǒng)異常放電明顯減少，同時(shí)具備擬谷氨酸能與擬γ- 氨基丁酸能作用，將皮質(zhì)- 邊緣該通路充分激活，從而對(duì)中腦- 邊緣通路中多巴胺的釋放量起到抑制作用，緩解患者的精神行為癥狀。聯(lián)合使用上述兩種藥物能起到良好的協(xié)同作用，增強(qiáng)對(duì)多巴胺的抑制作用，進(jìn)而提升患者療效，改善其臨床癥狀和認(rèn)知功能。

因AD 患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)功能受到影響，且呼吸系統(tǒng)器官功能處在衰退狀態(tài)，進(jìn)而會(huì)一定程度影響其睡眠質(zhì)量。PSQI 評(píng)分是臨床用于評(píng)估患者睡眠質(zhì)量的一項(xiàng)常用指標(biāo)，各維度得分及總分越低，代表睡眠質(zhì)量越為理想。本次研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后睡眠質(zhì)量、睡眠時(shí)間、入睡時(shí)間、睡眠障礙、睡眠效率、日間功能障礙和催眠藥物方面的PSQI 得分及總分均低于對(duì)照組，說(shuō)明聯(lián)合使用兩種藥物能更好地改善患者睡眠質(zhì)量。考慮原因可能是在喹硫平的基礎(chǔ)上加用奧氮平，其有著更為顯著的鎮(zhèn)靜作用，因此，能對(duì)患者的睡眠質(zhì)量起到更為理想的改善效果。AD 患者在短期內(nèi)小劑量采取抗精神病藥需做好有關(guān)副反應(yīng)監(jiān)測(cè)，并及時(shí)對(duì)用藥劑量進(jìn)行合理調(diào)整。本次研究發(fā)現(xiàn)，兩組惡心、嘔吐、頭暈以嗜睡等副反應(yīng)出現(xiàn)情況相比無(wú)顯著差異，說(shuō)明聯(lián)合用藥方案不會(huì)顯著增加副反應(yīng)出現(xiàn)，安全性較高。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，奧氮平使用期間會(huì)對(duì)患者的睡眠呼吸產(chǎn)生一定影響，患者出現(xiàn)睡眠呼吸暫停和低通氣的概率顯著較喹硫平升高，與此同時(shí)，奧氮平使用后還會(huì)使患者的體重增加，發(fā)生肥胖的概率較高，但喹硫平對(duì)于體重?zé)o明顯影響。本次研究中未觀察到上述不良情況發(fā)生，原因可能和選取的樣本數(shù)量不多有關(guān)，還需日后擴(kuò)大樣本進(jìn)行深入分析。

綜上所述，富馬酸喹硫平加奧氮平用于伴精神行為障礙的AD 患者療效確切，能改善其認(rèn)知功能和睡眠質(zhì)量，且不會(huì)顯著增加副反應(yīng)出現(xiàn)，安全性較高，值得推廣應(yīng)用到臨床。但本次研究中依舊有一定不足存在，如選取的病例總數(shù)不多，且研究時(shí)間不長(zhǎng)，受研究時(shí)間限制未對(duì)患者進(jìn)行遠(yuǎn)期隨訪，未統(tǒng)計(jì)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等，這些均需在日后研究中加以完善，得到更為客觀、全面的研究結(jié)果，更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐。