基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探討黃精主要活性成分治療2型糖尿病的作用機(jī)制研究

郝俊杰 楊興鑫 顧雯 李莉 閆鴻麗

摘要：目的 從網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)角度研究黃精的主要活性成分及其治療2型糖尿病的可能作用機(jī)制。方法 從 TCMSP 數(shù)據(jù)庫中提取黃精的化學(xué)成分，以口服生物利用度（OB）≥30%和類藥性（DL）≥0.18 篩選活性成分，通過該數(shù)據(jù)庫提取活性成分作用靶點(diǎn)，以DisGeNet 及OMIM在線分析平臺(tái)挖掘疾病相關(guān)靶點(diǎn)，最后采用Perl語言與R語言分析靶點(diǎn)關(guān)聯(lián)的主要生物通路，獲取黃精活性成分的多維角度抗2型糖尿病的作用機(jī)制。結(jié)果 通過篩選獲得DFV、黃芩素、3-甲氧基黃豆苷元、β-谷甾醇、甲基原薯蕷素、甘草素、薯蕷皂甙元、谷甾醇、4，5-二羥基黃酮等成分等12 個(gè)主要活性成分;這些成分可作用于靶點(diǎn)68個(gè)，其中核心靶點(diǎn)有 AKT1、JUN、FOS、VEGFA、CASP3、MMP9 等;這些成分可作用炎癥感染（乙型肝炎、人類巨細(xì)胞病毒感染）、癌癥通路、AGE-RAGE 信號(hào)通路、TNF 信號(hào)通路、脂質(zhì)和動(dòng)脈粥樣硬化、非酒精性脂肪肝、胰島素抵抗、雌激素信號(hào)通路、IL-17 信號(hào)通路、HIF-1 信號(hào)通路等。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)抗2型糖尿病作用黃精中主要活性成分可通過“多成分-多靶點(diǎn)-多通路”來發(fā)揮治療糖尿病的作用。結(jié)論 從網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測了黃精抗2型糖尿病的主要活性成分和多維抗2型糖尿病藥理作用機(jī)制，為進(jìn)一步探討其作用機(jī)制奠定了基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞：網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);黃精;活性成分;2型糖尿病;作用機(jī)制

中圖分類號(hào)：R285.6 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1007-2349（2022）04-0020-08

Study on the Action Mechanism of the Main Active Ingredients of Polygonatum Chinensisin the Treatment of Diabetes Patients （II） Based on Network Pharmacology

HAO Jun-jie， YANG Xing-xin， GU Wen， LI Li， YAN Hong-li

（Yunnan University of Traditional Chinese Medicine， Kunming 650500， China）

【Abstract】Objective： To study the main active ingredients of Polygonatum chinensis and its possible mechanism of action in the treatment of diabetes patients （II） from the perspective of network pharmacology. Methods： The chemical constituents of Polygonatum chinensis were extracted from the TCMSP database， and the active ingredients were screened with oral bioavailability （OB） ≥ 30% and drug-like properties （DL） ≥ 0.18. The target of active ingredients was extracted from this database， and the disease-related targets were mined by DisGeNet and OMIM online analysis platform. Finally， Perl language and R language were used to analyze the main biological pathways associated with the targets， and to obtain the multi-dimensional anti-type II diabetes mechanism of the active ingredients of Polygonatum chinensis. Results： 12 main active ingredients such DFV， baicalein， 3'-methoxydaidzein， β-sitosterol， methylprotodioscin， liquiritigenin， diosgenin， sitosterol， 4'， 5-dihydroxyflavone， etc. were obtained by screening. These ingredients could act on 68 targets， of which the core targets were AKT1， JUN， FOS， VEGFA， CASP3， MMP9， etc.. These ingredients could act on inflammatory infections （hepatitis B and human giant cells virus infection）， cancer pathway， AGE-RAGE signaling pathway， TNF signaling pathway， lipids and atherosclerosis， non-alcoholic fatty liver disease， insulin resistance， estrogen signaling pathway， IL-17 signaling pathway， HIF-1 signaling pathway. It was further found the main active ingredients of Polygonatum chinensis could play a role in the treatment of diabetes through "multi-ingredients-multi-target-multi-pathway". Conclusion： The main active ingredients of Polygonatum in anti-type II diabetes patients and the pharmacological mechanism of multi-dimensional anti-type II diabetes patients are predicted from the network pharmacology， which lays a foundation for further exploration of its mechanism of action.

【Key words】Network Pharmacology; Polygonatum; Active Ingredients; Diabetes （II）; Mechanism of Action

糖尿病是最常見疾病之一，糖尿病屬于中醫(yī)“消渴病”、“脾癉”等病 癥范疇。目前全球有4.25 億糖尿病患者，此外還有3.5億多糖尿病高危人群。預(yù)計(jì)到2045 年，將會(huì)有近7億糖尿病患者。我國 1.14 億一直位居世界首位。全球每 11 位成人中就有1位罹患糖尿病;每 2 位糖尿病患者，就有 1 位未確診[1];雖然目前治療西藥眾多，但沒有一種徹底治愈疾病，并且其不良反應(yīng)及副作用多，所以糖尿病的治療一直困擾西醫(yī)的疑難問題。

黃精作為傳統(tǒng)中藥，也是我國重要的藥食同源藥物之一，《中國藥典》[2]2020版收載黃精為百合科黃精屬植物，包括滇黃精Polygonatum kingianum Coll.Et Hemsl.黃精Polygonatum sibiricum Red.或多花黃精Polygonatum cyrtonema Hua的干燥根莖，分別習(xí)稱“大黃精”“雞頭黃精”或“姜形黃精”。黃精多糖具有良好的調(diào)節(jié)糖、脂代謝活性并有廣泛的臨床應(yīng)用[3-6]。黃精中的主要化學(xué)成分類型包括多糖、皂苷、黃酮、蒽醌、生物堿、木脂素等。這些化學(xué)成分降糖如何？目前研究的內(nèi)容鮮見。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是一個(gè)新興領(lǐng)域，它集成了系統(tǒng)生物學(xué)和藥理學(xué)，以推進(jìn)藥物發(fā)現(xiàn)，開發(fā)和治療機(jī)制的理解過程?；诰W(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)可反映化合物與靶點(diǎn)之間復(fù)雜的相互作用，已成功應(yīng)用于中醫(yī)藥相關(guān)研究領(lǐng)域，為中藥復(fù)雜作用的研究提供了新的思路和視角[7]。

因此，本研究基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)，對(duì)黃精的化學(xué)成分進(jìn)行分析，進(jìn)一步挖掘黃精抗糖尿病的活性成分和靶點(diǎn)通路，為其治療糖尿病提供進(jìn)一步的理論參考與依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 黃精活性成分和靶點(diǎn)的收集 在中醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫與分析平臺(tái)（Traditional Chinese Medicine Database and Analysis Platform，https：//www.tcmsp-e.com/，TCMSP）中，收集整理獲得黃精有效成分;其藥物的吸收、藥物的體內(nèi)分布、藥物的代謝及藥物的排泄性質(zhì)進(jìn)行評(píng)價(jià)，設(shè)置口服生物利用度（Oral Bioavailability，OB）≥30%，類藥性（Drug-likeness，DL）≥0.18，作為篩選條件獲得黃精的活性成分，時(shí)間截止至2021年6月20 日，運(yùn)行g(shù)etTargets.p腳本，得到有效成分對(duì)應(yīng)的靶基因。

1.2 2型糖尿病相關(guān)靶點(diǎn)的獲取 通過 Genecards 數(shù)據(jù)庫（https：//www.genecards.org/）獲取疾病靶點(diǎn)，搜索“type 2 diabetes”關(guān)鍵詞，并以用score≥1做濾過，獲取2型糖尿病相關(guān)基因;同時(shí)通過OMIM大數(shù)據(jù)庫（https：//www.omim.org）中檢索疾病關(guān)鍵詞“type 2 diabetes”，得出與 2 型糖尿病有關(guān)聯(lián)的基因，合并二者基因數(shù)量，剔除重復(fù)部分，將剩余基因作為該病的候選靶點(diǎn)基因。

1.3 中藥-成分-疾病-藥效靶點(diǎn)的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建 利用 Cytoscape 軟件，將黃精治療2型糖尿病的藥效靶點(diǎn)等數(shù)據(jù)導(dǎo)入，從而構(gòu)建“黃精成分-2型糖尿病”藥效靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)圖。

1.4 PPI網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建及關(guān)鍵靶點(diǎn)篩選 將藥物-疾病交集靶點(diǎn)利用R語言，構(gòu)建 PPI 網(wǎng)絡(luò)圖，進(jìn)行蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)相互作用（PPI）分析，并根據(jù) Degree 值大小篩選核心靶點(diǎn)。得到藥效靶點(diǎn)蛋白互作網(wǎng)絡(luò)圖，同時(shí)根據(jù)靶蛋白功能作用次數(shù)，對(duì)藥效靶點(diǎn)由高到低進(jìn)行排序，最后繪制前 20 位核心靶點(diǎn)柱狀圖及PPI 網(wǎng)絡(luò)圖。

1.5 基因本體功能分析 基因本體（Gene Ontology，GO）功能分析借助Perl語言與R語言數(shù)據(jù)庫，對(duì)黃精治療2型糖尿病藥效靶點(diǎn)進(jìn)行 GO 分子功能分析，根據(jù) P value 大小進(jìn)行排序，最后繪制出排序前 20 位的 GO 分子功能柱狀圖以及前20 個(gè)功能富集靶點(diǎn)的 GO 分析結(jié)果。

1.6 京都基因與基因組百科全書通路富集分析 京都基因與基因組百科全書通路富集分析（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）將黃精-2型糖尿病交集基因通過Perl語言與R語言數(shù)據(jù)庫，輸入靶基因名稱列表，限定物種為“Homo Sapiens”，設(shè)定閾值為P<0.05，進(jìn)行KEGG通路富集分析，KEGG 分析選擇 PATHWAY 模塊。

2 結(jié)果

2.1 黃精活性成分和靶點(diǎn)的收集 在TCMSP數(shù)據(jù)庫檢索黃精38個(gè)有效成分，對(duì)藥物的吸收、藥物的體內(nèi)分布、藥物的代謝及藥物的排泄性質(zhì)進(jìn)行評(píng)價(jià)，經(jīng)過 OB 和 DL 參數(shù)初步篩選后共獲得12個(gè)活性成分，即DFV、黃芩素、3-甲氧基黃豆苷元、β-谷甾醇、谷甾醇、甲基原薯蕷素、甘草素、薯蕷皂甙元、4，5-二羥基黃酮、西伯利亞蓼甙A、丁香樹脂酚及zhonghualiaoine 1等成分，詳見表1及圖1。再利用TCMSP數(shù)據(jù)庫，檢索黃精成分靶點(diǎn)共 515 個(gè)，再運(yùn)行 perl腳本，得到黃精12個(gè)化學(xué)成分與靶點(diǎn)對(duì)應(yīng)的活性成分-靶點(diǎn)109 對(duì)，詳見表2。

2.2 2型糖尿病相關(guān)靶點(diǎn)的獲取 GeneCards大數(shù)據(jù)庫中檢索疾病關(guān)鍵詞“type 2 diabetes”，得出與 2 型糖尿病有關(guān)聯(lián)的基因13297，用score≥1做濾過，篩選出12836個(gè)相關(guān)基因;同時(shí)用OMIM大數(shù)據(jù)庫中檢索疾病關(guān)鍵詞“type 2 diabetes”，得出與 2 型糖尿病有關(guān)聯(lián)的基因1263個(gè)，剔除重復(fù)部分基因694，剩余13405個(gè)基因，這些基因?qū)⒆鳛?型糖尿病的候選靶點(diǎn)基因。

2.3 中藥-成分-疾病-藥效靶點(diǎn)的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建 利用 Cytoscape 軟件，將黃精、活性成分、2型糖尿病、藥效靶點(diǎn)等數(shù)據(jù)導(dǎo)入，從而構(gòu)建藥物-成分-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建，將得到得出藥物-成分-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)圖（見圖2）。其中8個(gè)節(jié)點(diǎn)代表黃精的有效成分，68個(gè)節(jié)點(diǎn)代表與藥效成分效應(yīng)的疾病靶點(diǎn)。

2.4 PPI網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建及關(guān)鍵靶點(diǎn)篩選 將藥物-疾病交集靶點(diǎn)利用R語言，構(gòu)建 PPI 網(wǎng)絡(luò)圖，得出黃精活性成分（靶點(diǎn)69個(gè)（刪除重復(fù)29個(gè)靶基因））與 2 型糖尿病共有 68個(gè)靶點(diǎn)，與2型糖尿病的疾病靶點(diǎn)用R 4.0.4 取交集后獲取靶點(diǎn)68個(gè)，即PPARG、VEGFA、PTGS2、MMP9、MTOR、PON1、AKT1、BCL2、ADRB2、IGF2、KCNH2、SOD1、ESR1、NOS2、SCN5A、CAT、CASP8、NR3C2、AR、BAX、HIF1A、CASP3、FOS、MAPK14、MPO、PTGS1、PRKCA、CDKN1A、JUN、CASP9、PLA2G4A、CYCS、ABCC2、GSK3B、ESR2、TP63、OPRM1、GABRA1、CCNA2、ALOX12、FASN、CHRNA2、SLC6A4、RELA、PGR、PRSS1、AHR、NR1I2、NCOA2、MAP2、CHRM、MAOB、NCOA1、EGLN1、CCNB1、CHEK1、FOSL2、RXRA、ADRA1B、NFATC1、ADRA1A、CHRM3、FOSL1、CHRM1、CHRM4、APOD、NOX5、TDRD7等為黃精抗2型糖尿病的作用靶點(diǎn)，做出韋恩圖，如圖3所示，藍(lán)色疾病靶點(diǎn)，黃色代表黃精的藥物作用靶點(diǎn)，重合部分為藥物靶點(diǎn)與疾病靶點(diǎn)的交集靶點(diǎn)。

將 68個(gè)共同靶點(diǎn)導(dǎo)入 STRING 數(shù)據(jù)庫，置信度設(shè)置為>0.3，并剔除游離靶點(diǎn)，獲得 PPI 網(wǎng)絡(luò)圖白互作網(wǎng)絡(luò)（PPI）分析數(shù)據(jù)將得到的藥物活性成分，選擇網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)、邊等基本屬性，得出PPI網(wǎng)絡(luò)圖（見圖4）。該網(wǎng)絡(luò)總計(jì)節(jié)點(diǎn)68個(gè)，邊502條，網(wǎng)絡(luò)平均相鄰節(jié)點(diǎn) 14.8。

2.5 GO 功能富集分析 通過 R 數(shù)據(jù)庫 GO 富集分析獲得黃精靶點(diǎn)的細(xì)胞組分、生物過程、分子功能按照顯著性程度 P<0.01 確定了103個(gè)GO條目，按照顯著性程度排列對(duì) GO 分析結(jié)果進(jìn)行展示前20個(gè)，可以得出被富集了相關(guān)性前20 個(gè)功能富集以柱狀圖形式表示（見圖5）與 靶點(diǎn)的 GO 分析結(jié)果（見表3），P 值代表富集顯著性。這些靶點(diǎn)基因在生物學(xué)層面顯示出主要參與細(xì)胞的代謝、增殖，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，氧化應(yīng)激，蛋白水解，受體激活等生物過程。在細(xì)胞層面這些靶點(diǎn)主要與細(xì)胞核 DNA復(fù)制、RNA 轉(zhuǎn)錄等功能相關(guān)等。在分子層面這類靶點(diǎn)基因與蛋白質(zhì)結(jié)合，蛋白激酶活性、類固醇激素受體活性等功能相關(guān)。

2.6 KEGG 通路富集分析 將黃精活性成分效應(yīng)的2 型糖尿病的靶點(diǎn)基因進(jìn)行 KEGG 通路富集分析，結(jié)果顯示該類基因總共富集在 139條信號(hào)通路，取富集集中的前 20 個(gè)以柱狀圖顯示（見圖6）。富集的通路主要與炎癥感染（乙型肝炎及炎癥因子等）、癌癥通路、PI3K-Akt 信號(hào)通路、脂質(zhì)和動(dòng)脈粥樣硬化、非酒精性脂肪肝、胰島素抵抗、雌激素信號(hào)通路、阿爾茨海默病等密切相關(guān)。通過R軟件分析黃精靶點(diǎn)涉及的信號(hào)通路，其中字體代表靶點(diǎn)，圓形代表通路，邊則表示靶點(diǎn)與通路或通路與通路間相互作用的關(guān)系，圓形的大小與 Degree 值成正比，圓形越大，顏色越紅，說明該富集越重要，見圖6。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，黃精的活性成分包括DFV、黃芩素、3-甲氧基黃豆苷元、β-谷甾醇、谷甾醇、甲基原薯蕷素、甘草素、薯蕷皂甙元、4，5-二羥基黃酮、西伯利亞蓼甙A、丁香樹脂酚及zhonghualiaoine 1等成分。這與早年有學(xué)者研究分離提取的滇黃精化學(xué)成分得到的結(jié)果一致[8-9]。但這些化學(xué)成分目前為止，大都沒有作為黃精抗糖代謝的活性成分，目前 黃精干擾糖代謝以黃精多糖研究為主[3-6]。

黃精化學(xué)成分作為降糖的活性物質(zhì)如黃芩素、甘草素、薯蕷皂苷元在降糖方面效果突出。黃芩素是黃酮類化合物之一，其治療能使糖尿病大鼠的血糖降低，并增加其胰島細(xì)胞分泌胰島素，其機(jī)制可能與黃芩素可降低胰腺氧化應(yīng)激水平，抑制胰島細(xì)胞凋亡有關(guān)[10]。甘草素是一種黃酮類化合物，具有重要的抗氧化、抗炎和抗糖尿病特性。此外，甘草素全阻止高血糖魚顯示晚期糖基化終產(chǎn)物（AGEs）和甲狀旁腺激素水平增加代謝改變[11]。薯蕷皂苷元是一種非常具有生物活性的天然甾體皂苷元，其治療糖尿病及其并發(fā)癥的研究已被廣泛報(bào)道，最新報(bào)道發(fā)現(xiàn)其能夠改善 STZ 糖尿病動(dòng)物的認(rèn)知缺陷，并可能改善膽堿能功能以及其神經(jīng)保護(hù)潛力[12]。

本研究發(fā)現(xiàn)黃精與2型糖尿病共同的藥效靶點(diǎn)基因共68個(gè)，包括 AKT1、JUN、FOS、VEGFA、CASP3、MMP9 等，這些藥效靶點(diǎn)基因與介導(dǎo)炎癥的發(fā)生、癌癥及血脂升高及糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展等有密切相關(guān)。其中GO 分子功能分析顯示，藥效靶點(diǎn)基因主要涉及在分子層面這類靶點(diǎn)基因與蛋白質(zhì)結(jié)合，蛋白激酶活性，神經(jīng)遞質(zhì)活性，類固醇激素受體活性等分子功能，提示黃精抗糖尿病的發(fā)生發(fā)展與這些生物學(xué)過程密切相關(guān)，是共同作用的結(jié)果。同時(shí)KEGG 通路分析也顯示黃精治療2型糖尿病通路眾多，也是包括這些病變，如炎癥感染（乙型肝炎、人類巨細(xì)胞病毒感染）、癌癥通路、AGE-RAGE 信號(hào)通路、TNF 信號(hào)通路、脂質(zhì)和動(dòng)脈粥樣硬化、非酒精性脂肪肝、胰島素抵抗、雌激素信號(hào)通路、IL-17 信號(hào)通路、HIF-1 信號(hào)通路等。

有研究顯示作為糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展重要的一環(huán)，AGE-RAGE 信號(hào)通路激活可以刺激 NF-κB、VEGF、TGF-β1 的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡、炎癥、血管重建[13]。目前乙型肝炎促進(jìn)T2DM發(fā)病的研究眾多，普遍認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制乙型肝炎病毒感染后，其抑制胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和胰島素靶細(xì)胞葡萄糖攝取以及糖原合成，從而引起血糖升高，導(dǎo)致糖尿病[14]。糖尿?。―M）是眾所周知的乳腺癌（BC）發(fā)展的危險(xiǎn)因素之一，并且還與 BC 患者的不良臨床結(jié)果相關(guān)[15]，可以說糖尿病與乳腺癌互為因果。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)的血脂指標(biāo)、炎癥狀態(tài)和微量白蛋白尿之間的關(guān)系證實(shí)了糖尿病患者中高脂血癥、炎癥和腎病的相互影響。并證明了對(duì)糖尿病患者進(jìn)行早期降血脂治療以防止微血管并發(fā)癥的發(fā)生和進(jìn)展[16]。

綜上所述，本文基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法，對(duì)黃精治療2型糖尿病進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)其具有“多成分-多靶點(diǎn)-多通路”的特點(diǎn)，同時(shí)初步闡述了黃精治療2型糖尿病的主要活性成分、潛在靶點(diǎn)基因、靶點(diǎn)之間的相互作用關(guān)系以及其所涉及的分子功能及信號(hào)通路，為臨床應(yīng)用黃精治療2型糖尿病提供了參考價(jià)值。中藥網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)作為一種新方法，是對(duì)中藥化學(xué)成分藥理作用進(jìn)行預(yù)測，為全面認(rèn)識(shí)中藥與疾病的關(guān)系提供了思路，為中醫(yī)藥現(xiàn)代化作出貢獻(xiàn)。

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（收稿日期：2021-09-16）