老年高度復(fù)雜異常染色體核型MDS誤診為ITP 1例

邢明泉，葛洪峰，吳維霞，孫曉星，馬蘭

1亳州市人民醫(yī)院血液內(nèi)科，安徽亳州 236800；2亳州市人民醫(yī)院影像中心，安徽亳州 236800；3亳州市人民醫(yī)院感染內(nèi)科，安徽亳州 236800

原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）屬自身免疫性疾病范疇，可見于任何年齡段，主要臨床特征為由免疫因素誘發(fā)的以單系血小板減少而引起的以出血為主要表現(xiàn)的血液系統(tǒng)疾病，臨床可出現(xiàn)皮膚黏膜出血、牙齦滲血、鼻腔出血、嘔血、咯血，甚至腦出血，骨髓形態(tài)學(xué)巨核細(xì)胞增多為常見特征［1］。ITP的成人年發(fā)病率大約為6/10萬，65歲以上老年人群及4歲以下兒童發(fā)病率相對較高，女性較男性發(fā)病率高［2］。ITP治療的主要目標(biāo)是盡量減少出血事件，在此基礎(chǔ)上提高血小板水平［3］。骨髓增生異常綜合征（MDS）是一組來源于骨髓造血干細(xì)胞，以髓系異?？寺⌒栽鲋撤只榘l(fā)育異常為主要特征的一類異質(zhì)性較大的疾病。骨髓一系或多系病態(tài)造血致外周血細(xì)胞一系或多系減少，存在向急性髓系白血病（AML）轉(zhuǎn)化的風(fēng)險［4］。臨床主要特征為外周血一系或者多系血細(xì)胞減少引起的感染、出血、難治性貧血等。主要發(fā)病群體為老年人，中位發(fā)病年齡為70歲［5］。MDS相關(guān)基因突變及異常的染色體核型是致MDS發(fā)生的始動因素，因此MDS往往存在多種基因突變及異常染色體核型，高度復(fù)雜異常染色體核型是其中的一種類型，屬于MDS高危預(yù)后因素，臨床發(fā)生率低，但預(yù)后極差［6］。高度復(fù)雜異常染色體核型MDS臨床癥狀及骨髓形態(tài)學(xué)可不典型，易被漏診或誤診，本文報告了1例老年患者誤診為ITP的整個過程，總結(jié)誤診經(jīng)驗，為臨床診療此類疾病提供依據(jù)。

1 病例資料

1.1 基本資料 患者男，72歲，2021年1月19日因“咯血4 d，發(fā)現(xiàn)血小板減少1 d”入住亳州市人民醫(yī)院血液內(nèi)科?；颊? d前無明顯誘因出現(xiàn)咯血，無鼻腔出血及牙齦出血，無皮膚瘀點瘀斑，無發(fā)熱，無嘔血，無黑便，無血尿，余無特殊不適主訴，遂就診于當(dāng)?shù)匦l(wèi)生院。檢查血常規(guī)：白細(xì)胞4.27×109/L，血紅蛋白98.0 g/L，血小板6×109/L。胸部CT：兩肺多發(fā)高密度影，考慮感染可能?；颊咭蜓“逯囟葴p少入我科進(jìn)一步治療?；颊呒韧w健，無糖尿病、高血壓等慢性病，無乙肝、結(jié)核等傳染性疾病，無腫瘤家族史。

1.2 入院查體及實驗室檢查 患者體溫正常，神志清，精神差，貧血貌，皮膚黏膜無瘀點瘀斑，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，肝、脾未觸及，胸骨壓痛陰性，心肺聽診未見明顯異常。血常規(guī)：白細(xì)胞3.74×109/L，血紅蛋白95.0 g/L，血小板12×109/L，超敏C反應(yīng)蛋白52.20 mg/L，自身抗體16項均為陰性、肝腎功能及貧血四項均無異常，腹部彩超未發(fā)現(xiàn)肝脾腫大。

1.3 診療經(jīng)過 結(jié)合患者臨床表現(xiàn)及實驗室檢查考慮診斷為ITP可能。入院次日患者出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫38.9℃，無寒戰(zhàn)畏寒，仍有咯血癥狀。請感染科會診考慮肺部感染，結(jié)核不除外。遵會診意見完善抗酸桿菌檢查，結(jié)核桿菌DNA及多次結(jié)核菌痰培養(yǎng)均為陰性，痰細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)及痰涂片查真菌均無病原體陽性結(jié)果。入院次日即完善骨髓穿刺及活檢檢查。第3天，骨髓形態(tài)學(xué)檢查結(jié)果回報顯示：骨髓增生明顯活躍，未見明顯發(fā)育異常，骨髓巨核細(xì)胞增多。骨髓活檢病理（合肥千麥醫(yī)學(xué)檢驗實驗室，病理號G2100875）：造血組織中，粒系及中晚幼及以上階段為主，幼紅細(xì)胞比例增高，無明顯病態(tài)造血（圖1）。免疫分型（合肥千麥醫(yī)學(xué)檢驗實驗室，編號210103979）：淋巴細(xì)胞約占有核細(xì)胞的16%，分布大致正常；單核細(xì)胞約占有核細(xì)胞的7.5%，比例偏高，表型成熟，粒細(xì)胞約占有核細(xì)胞的50%，未見明顯發(fā)育異常（圖2）。查胸部CT：兩肺多發(fā)滲出性改變，考慮感染或出血可能。綜合以上考慮ITP、肺出血滲出伴感染可能、咯血。治療上予地塞米松聯(lián)合丙種球蛋白沖擊治療，頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合甲磺酸左氧氟沙星抗感染治療?；颊呖┭Y狀無明顯好轉(zhuǎn)，予血小板1個治療量輸注，復(fù)查血小板24×109/L，繼續(xù)予激素聯(lián)合丙種球蛋白沖擊治療，抗感染及止血治療。患者發(fā)熱、咯血等癥狀好轉(zhuǎn)。大約2周后，患者骨髓染色體核型分析（合肥千麥醫(yī)學(xué)檢驗實驗室，編號 K53039）檢驗結(jié)果：46，XY，del（5）（q15q33）［5］/46，idem，del（6）（q13），del（6）（q25），add（16）（q13），add（17）（q23），add（18）（q21）［3］/68～83〈4n〉，XXY，-Y，-2，-3，del（5）（q15q33）×2，-9，-？10，-12，-13，-15，-16，add（16）（q13），-17，-18［cp7］/46，XY［5］，提示：此患者標(biāo)本經(jīng)培養(yǎng)后分析20個中期相細(xì)胞，15個細(xì)胞核型存在染色體畸變，其中7個細(xì)胞核型表現(xiàn)為四倍體復(fù)合核型（圖3）。結(jié)合染色體核型結(jié)果，根據(jù)2019年《骨髓增生異常綜合征診斷與治療專家共識》［7］，該患者修訂診斷為MDS，高度復(fù)雜異常染色體核型，IPSS評分：中危-2，IPSS-R評分：高危。

圖1 骨髓病理檢查

圖2 免疫分型

圖3 骨髓染色體核型分析

患者修訂診斷為MDS后遂予停激素及丙種球蛋白，予沙利度胺調(diào)節(jié)免疫，雄激素促造血等治療，患者咯血癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，未再發(fā)熱。復(fù)查血常規(guī)，血小板升高至30×109/L，考慮治療有效?；颊邽楦叨葟?fù)雜異常染色體核型，建議患者盡快啟動去甲基化治療，因恰逢春節(jié)，患者及家屬要求春節(jié)后行去甲基化治療，遂出院?；颊哂?021年2月10日下午無明顯誘因突發(fā)胸悶，伴心慌氣促明顯，遂打120急診入住我院急診內(nèi)科，測血氧飽和度為45%，心率、血壓可，心電監(jiān)護(hù)下推入搶救室，患者經(jīng)人工氣囊應(yīng)用，呼吸機(jī)支持治療均無效，于當(dāng)天夜里死亡?；颊咚劳鲋苯釉驗楹粑ソ撸驹驗榛A(chǔ)疾病進(jìn)展。

2 討論

患者主因咯血入院，入院血常規(guī)檢查示白細(xì)胞、血紅蛋白均無明顯減少，血小板為12×109/L，余檢查無明顯異常，排除結(jié)核感染后，考慮肺出血滲出伴感染可能，予抗生素治療。后骨髓形態(tài)報告顯示骨髓增生活躍，未見明顯異常造血，巨核細(xì)胞增多。免疫分型提示粒系及單核系無明顯分化異常，骨髓病理也無明顯病態(tài)造血。患者肝脾無腫大，結(jié)合患者臨床特征及檢查很難聯(lián)想到MDS診斷，所以當(dāng)時主要考慮ITP合并肺出血伴感染可能，治療上予激素聯(lián)合丙種球蛋白沖擊治療。因骨髓染色體培養(yǎng)需要較長時間，有時候會有培養(yǎng)不出染色體等可能，所以染色體報告發(fā)布往往較遲。骨髓形態(tài)、免疫分型、骨髓病理等均無MDS相關(guān)特征，且外周血僅以血小板減少為主要表現(xiàn)時，很不容易考慮MDS診斷，而該患者骨髓形態(tài)又出現(xiàn)巨核細(xì)胞增多，更加提示ITP可能?；颊哂锌┭Y狀，按照國內(nèi)外專家共識，為迅速止血預(yù)防患者重要臟器出血，遂啟動ITP相關(guān)治療。約2周后患者骨髓染色體核型分析結(jié)果顯示為非常復(fù)雜染色體核型，遂即修訂診斷為MDS高危 高度復(fù)雜異常染色體核型。予停激素及丙種球蛋白，予沙利度胺調(diào)節(jié)免疫，雄激素促造血治療，建議患者盡快去甲基化治療，但因春節(jié)原因患者要求節(jié)后啟動去甲基化治療。出院后患者無明顯誘因下突發(fā)胸悶，搶救無效死亡。再次回顧其死亡原因，基礎(chǔ)疾病是根本原因。系統(tǒng)回顧該患者的診治過程，患者臨床癥狀及相關(guān)檢查具有極強(qiáng)的干擾性，在其骨髓染色體核型結(jié)果未出報告之前，雖然ITP診斷缺乏特異性，屬于排除性診斷，但當(dāng)外周血出現(xiàn)以單純性血小板減少為主，無明顯肝脾腫大，骨髓形態(tài)學(xué)及免疫分型無病態(tài)造血和分化異常的情況下巨核細(xì)胞增多，臨床最容易考慮到的首先是ITP診斷，很難考慮到MDS，臨床極易發(fā)生誤診誤治。

ITP是異常免疫介導(dǎo)的復(fù)雜的異質(zhì)性疾病，骨髓形態(tài)學(xué)主要特征為骨髓巨核細(xì)胞成熟障礙及巨核細(xì)胞增多，臨床診斷ITP往往無金標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)排除性診斷，該患者外周血單純以血小板減少并以咯血為主要表現(xiàn)，無明顯肝脾腫大，骨髓形態(tài)學(xué)及免疫分型無病態(tài)造血和分化異常，骨髓巨核細(xì)胞增多，故考慮ITP診斷。根據(jù)國內(nèi)外專家最新共識，其治療目標(biāo)主要是盡量減少出血和相關(guān)并發(fā)癥，因此為預(yù)防患者發(fā)生嚴(yán)重的出血性疾病遂啟動激素聯(lián)合丙種球蛋白治療。有研究表明僅20%左右的的成人ITP患者可以達(dá)到自發(fā)性緩解，約80%患者進(jìn)展成慢性ITP［8］。成人ITP治療首選糖皮質(zhì)激素，其反應(yīng)時間短、有效率高。2019版ASH指南建議，對于外周血血小板計數(shù)小于或等于30×109/L，無論有無出血癥狀均優(yōu)先推薦使用大劑量地塞米松沖擊治療［9］。丙種球蛋白可以迅速升高血小板，臨床上用于預(yù)防嚴(yán)重出血以及對糖皮質(zhì)激素不耐受的ITP患者［10］，臨床安全有效，有效率可高達(dá)80%［11］，且具有良好的臨床耐受性。因此對于初診ITP、血小板嚴(yán)重減少伴出血明顯的患者臨床常常應(yīng)用激素聯(lián)合丙種球蛋白來迅速升高血小板，預(yù)防出血癥狀加重。對初始激素治療無效或復(fù)發(fā)的成人ITP，建議行以脾切除、利妥昔單抗、血小板生成素受體激動劑等二線治療方案［12-13］。ITP不同的病程對其預(yù)后有較大影響，越早治療，藥物反應(yīng)越好，預(yù)后越好，反之越差［14］。因此結(jié)合患者臨床特征及輔助檢查，按照國內(nèi)外最新專家共識，治療的選擇是正確的。

而MDS是一組臨床特征、形態(tài)學(xué)特征、細(xì)胞遺傳學(xué)特征、基因特征等均有明顯異質(zhì)性的骨髓異常克隆性疾?。?5］。MDS異質(zhì)性較大，骨髓病態(tài)造血致外周血一系及多系血細(xì)胞減少為MDS主要臨床特征［16］，基因突變及染色體核型異常為其遺傳學(xué)特征。MDS患者染色體核型異?？梢宰鳛镸DS危險分層的重要依據(jù)，其與MDS治療及預(yù)后密切相關(guān)［17］。有研究報道其染色體核型異常的發(fā)生率約為40%［18］。常見的異常染色體類型為染色體缺失、單體或三體，按照發(fā)生異常的概率依次為5號染色體異常、8號染色體異常、7號染色體異常、20q-，Gangat等異常核型。在評價MDS預(yù)后的IPSS和IPSS-R積分系統(tǒng)中，染色體異常檢出率越高，危險度越高［19］。有研究表明，異常染色體核型MDS更易發(fā)生難治的血小板減少或難治性貧血，復(fù)雜異常染色體核型更易發(fā)生全血細(xì)胞減少，因此染色體核型分析對這部分患者更具診斷價值，更能預(yù)測患者預(yù)后［20］。國外有研究表明，染色體核型異?？梢韵扔诠撬璨B(tài)造血，即在MDS患者血細(xì)胞無明顯下降甚至下降不明顯時，染色體就已經(jīng)發(fā)生了畸變，尤其是復(fù)雜異常核型往往是直接導(dǎo)致患者較差預(yù)后的關(guān)鍵因素［21］。該患者可能是染色體異常核型發(fā)生在病態(tài)造血之前，在患者無明顯臨床癥狀時不易被發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患者出現(xiàn)嚴(yán)重血小板減少時才使得患者就醫(yī)。復(fù)雜異常染色體核型MDS具有較短的生存期，中位生存時間較短，早期病死率較高，有著更高的向急性白血病轉(zhuǎn)化風(fēng)險。因此復(fù)雜異常染色體核型為MDS患者預(yù)后不良的重要因素之一。研究表明3個染色體異常的復(fù)雜核型有著較短的生存期，大于3個染色體異常的復(fù)雜核型生存期會更短［22］。本例患者為高度復(fù)雜異常染色體核型，共分析20個中期相細(xì)胞，15個細(xì)胞核型存在染色體畸變，其中7個細(xì)胞核型表現(xiàn)為四倍體復(fù)合核型，臨床少見?；颊邚某霈F(xiàn)臨床癥狀到死亡不足兩個月，生存期極短，與文獻(xiàn)報道相一致，如果這類患者早些啟動MDS相關(guān)治療會不會改善患者的預(yù)后，值得臨床進(jìn)一步研究。

綜上，本例患者臨床表現(xiàn)及骨髓形態(tài)病理學(xué)等均較符合ITP，后骨髓染色體核型分析為高度復(fù)雜異常染色體核型，遂修訂診斷為MDS。這類MDS臨床癥狀及骨髓形態(tài)病理學(xué)等非常不典型，因骨髓染色體培養(yǎng)時間較長或者常規(guī)培養(yǎng)不敏感，因此早期極易發(fā)生誤診誤治，而復(fù)雜染色體核型預(yù)后極差，越早治療預(yù)后相對越好，臨床需及時追蹤染色體結(jié)果，必要時選擇更加敏感的染色體檢查方法，如染色體芯片檢查，對于可疑患者加做MDS高頻突變基因檢查，以免誤診誤治延誤病情。