肺癌中醫(yī)證候診斷規(guī)范研究現(xiàn)狀及思考*

劉文瑞，馮貞貞，謝洋，李建生，

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)/呼吸疾病中醫(yī)藥防治省部共建協(xié)同創(chuàng)新中心/河南省中醫(yī)藥防治呼吸病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河南 鄭州 450046；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000

肺癌是世界上發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，全球每年新發(fā)肺癌病例約209.3萬(wàn)例，死亡176.1萬(wàn)例[1]。據(jù)我國(guó)癌癥中心統(tǒng)計(jì)，2014年我國(guó)肺癌發(fā)病率和死亡率均居惡性腫瘤首位，其中新發(fā)病例約78.1萬(wàn)例，死亡病例約62.6萬(wàn)例[2]。中醫(yī)藥可改善肺癌患者預(yù)后，延長(zhǎng)其生存期，提高生活質(zhì)量[3-4]。辨證論治是中醫(yī)診療的重要模式，正確辨證是提高診療質(zhì)量的關(guān)鍵，中醫(yī)證候診斷的規(guī)范化、客觀化研究引起學(xué)術(shù)界持續(xù)關(guān)注[5-6]。本文通過(guò)梳理肺癌中醫(yī)證候診斷研究相關(guān)文獻(xiàn)，分析其研究對(duì)象、研究類(lèi)型、研究要素、關(guān)鍵技術(shù)及中醫(yī)辨證參考依據(jù)等，以期為肺癌中醫(yī)證候診斷規(guī)范的建立提供思路。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來(lái)源英文數(shù)據(jù)庫(kù)以“(“traditional chinese medicine” OR “TCM”)AND(“syndrome”)AND(“l(fā)ung neoplasms” OR “l(fā)ung neoplasms” OR “l(fā)ung cancer” OR “pulmonary neoplasms” OR “pulmonary cancer” OR “cancer of the lung” OR “adenocarcinoma of lung” OR “squamous cell carcinoma of lung” OR “small cell lung cancer”)”為檢索式，檢索Pubmed、Embase數(shù)據(jù)庫(kù)。中文數(shù)據(jù)庫(kù)以“(“肺癌” OR “肺惡性腫瘤” OR “肺積” OR “肺部腫瘤”)AND(“中醫(yī)” AND “證”)”為檢索式，檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普網(wǎng)及中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中文獻(xiàn)；檢索時(shí)間自建庫(kù)截止2019年12月31日。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)(自擬)肺癌中醫(yī)證候研究相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)(自擬)①針對(duì)單一證候研究的文獻(xiàn)；②名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)或個(gè)案報(bào)道；③動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述類(lèi)文獻(xiàn)；④重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；⑤肺癌合并其他疾病的文獻(xiàn)。

1.3 評(píng)價(jià)與篩選①剔除重復(fù)文獻(xiàn)；②通過(guò)閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題及摘要，依據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)剔除不合格文獻(xiàn)；③經(jīng)初步篩選后的文獻(xiàn)逐篇閱讀全文，進(jìn)行再次篩選；未全文收錄者，進(jìn)行手工查閱。

1.4 方法運(yùn)用IBM SPSS 21.0軟件，建立肺癌證候研究數(shù)據(jù)庫(kù)，提取并錄入合格文獻(xiàn)的標(biāo)題、發(fā)表年份、論文類(lèi)型(期刊論文、會(huì)議論文、學(xué)位論文)、研究類(lèi)型(文獻(xiàn)研究、臨床調(diào)查研究等)、研究對(duì)象(肺癌病理組織類(lèi)型、TNM分期)、研究要素、關(guān)鍵技術(shù)及中醫(yī)辨證參考依據(jù)等，主要采用頻數(shù)、頻率進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選檢索文獻(xiàn)6 397篇，刪除重復(fù)文獻(xiàn)2 374篇，閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題及摘要剔除不合格文獻(xiàn) 3 673 篇，閱讀全文剔除不合格文獻(xiàn)77篇，最終收集合格文獻(xiàn)273篇。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 基本情況納入的273篇文獻(xiàn)中，碩博論文103篇，期刊論文156篇(包括中文核心期刊47篇)，會(huì)議論文14篇。發(fā)表年限范圍為1982年至2019年，其中2014年文獻(xiàn)量達(dá)到最多(27篇，9.9%)。

2.3 研究對(duì)象納入的273篇文獻(xiàn)中，按組織病理學(xué)分類(lèi)，以非小細(xì)胞肺癌為研究對(duì)象的最多，共有130篇(47.6%)，其中明確針對(duì)腺癌14篇(10.8%)、鱗癌2篇(1.5%),其他未明確針對(duì)非小細(xì)胞肺癌中某一具體類(lèi)型114篇(87.7%)。按TNM分期，涉及Ⅲ期的文獻(xiàn)最多，為265篇(97.1%)，涉及Ⅰ期的文獻(xiàn)最少，為176篇(64.5%)。不同病理類(lèi)型及分期的文獻(xiàn)篇數(shù)分布見(jiàn)圖2、圖3。

圖2 不同病理類(lèi)型的文獻(xiàn)篇數(shù)分布

圖3 涉及不同分期的文獻(xiàn)篇數(shù)分布

2.4 研究類(lèi)型納入的273篇文獻(xiàn)，涉及的研究類(lèi)型有2種，即文獻(xiàn)研究、臨床調(diào)查研究，其中臨床調(diào)查研究的文獻(xiàn)最多255篇(93.4%)，并于2010年達(dá)到高峰；其次為文獻(xiàn)研究18篇(6.6%)，2008年、2016年、2019年文獻(xiàn)數(shù)量最多。不同研究類(lèi)型文獻(xiàn)的年度趨勢(shì)見(jiàn)圖4。

圖4 不同研究類(lèi)型文獻(xiàn)的年度趨勢(shì)

2.5 研究要素納入的273篇文獻(xiàn)中，研究要素主要為證候、證素、癥狀，并呈現(xiàn)不同組合形式。其中，14篇(77.8%)文獻(xiàn)研究與161篇(63.1%)臨床調(diào)查研究只針對(duì)證候分布，未涉及證素及癥狀。50篇(19.6%)臨床調(diào)查研究針對(duì)證候及其相應(yīng)的癥狀分布。具體研究要素分布見(jiàn)表1。

表1 研究要素分布

2.6 關(guān)鍵技術(shù)266篇(97.4%)文獻(xiàn)采用描述統(tǒng)計(jì)、卡方檢驗(yàn)、非參數(shù)檢驗(yàn)等統(tǒng)計(jì)方法，95篇(34.8%)文獻(xiàn)涉及回歸分析、聚類(lèi)分析等多元統(tǒng)計(jì)方法，11篇(4.0%)文獻(xiàn)涉及關(guān)聯(lián)規(guī)則、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)等數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，3篇(1.1%)文獻(xiàn)聯(lián)合運(yùn)用多元統(tǒng)計(jì)方法與數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)。研究中涉及的關(guān)鍵技術(shù)分布見(jiàn)表2。

表2 關(guān)鍵技術(shù)分布

2.7 中醫(yī)辨證參考依據(jù)126篇(46.2%)文獻(xiàn)中醫(yī)辨證參考依據(jù)涉及《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則》，66篇(24.1%)文獻(xiàn)涉及《中醫(yī)診斷學(xué)》教材，57篇(20.9%)文獻(xiàn)涉及《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)·證候部分》，49篇(17.9%)文獻(xiàn)涉及《中醫(yī)虛證辨證參考標(biāo)準(zhǔn)》，37篇(13.6%)文獻(xiàn)涉及《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》，另有參照《中醫(yī)診斷學(xué)》《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》教材等進(jìn)行肺癌中醫(yī)辨證。

3 討論

辨證論治是中醫(yī)診療疾病的核心環(huán)節(jié)，辨證的規(guī)范、準(zhǔn)確是提高中醫(yī)藥療效的關(guān)鍵。本研究通過(guò)系統(tǒng)檢索肺癌證候研究相關(guān)文獻(xiàn)，分析其研究對(duì)象、研究類(lèi)型、研究要素、關(guān)鍵技術(shù)及中醫(yī)辨證參考依據(jù)，以期為肺癌中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)的建立提供思路。

3.1 肺癌的TNM分期、病理學(xué)類(lèi)型與中醫(yī)證候分布的相關(guān)性

3.1.1 TNM分期與中醫(yī)證候分布的相關(guān)性國(guó)際協(xié)會(huì)肺癌研究會(huì)(international association for the study of lung cancer，IASLC)制定的TNM分期廣泛應(yīng)用臨床，目的是更好地指導(dǎo)臨床患者的預(yù)后[7-8]。以往相關(guān)研究表明，肺癌中醫(yī)證候分布與TNM分期具有相關(guān)性，而不同研究中的具體證候分布存在差異[9-10]。謝長(zhǎng)生等[11]收集561例肺癌住院患者信息，發(fā)現(xiàn)Ⅰ期以痰濁壅肺證多見(jiàn)，Ⅱ期以熱毒蘊(yùn)肺證多見(jiàn)，Ⅲ期以氣陰兩虛證多見(jiàn)，Ⅳ期以氣陰兩虛證多見(jiàn)。付艷麗等[12]收集388例肺癌患者信息，發(fā)現(xiàn)肺陰虛證在第I期的發(fā)病率明顯高于第Ⅳ期，脾氣虛證在第Ⅳ期的發(fā)病率明顯高于第I期，肺氣虛證、瘀阻肺絡(luò)證、肺陰虛火旺證在不同分期中的發(fā)病率均無(wú)明顯差異。因此，TNM分期與肺癌患者證候分布存在一定相關(guān)性，然而針對(duì)不同TNM分期肺癌患者的具體證候分布尚存在爭(zhēng)議，這可能與樣本量、地域分布、病理類(lèi)型、中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)等有關(guān)。本研究納入的273篇文獻(xiàn)中，涉及Ⅲ期的文獻(xiàn)最多，為266篇(97.4%)，涉及Ⅰ期的文獻(xiàn)最少，為176篇(64.5%)，且部分研究未明確具體分期對(duì)應(yīng)的證候類(lèi)型，考慮以下原因：①部分患者發(fā)現(xiàn)肺癌時(shí)已處于中晚期，早期肺癌病例相對(duì)較少；②已開(kāi)展的臨床研究多在中醫(yī)院或中醫(yī)科室進(jìn)行，而臨床上多數(shù)肺癌患者選擇中醫(yī)治療時(shí)已處于疾病中晚期。因此，尚需開(kāi)展大樣本、多中心的臨床研究，以觀察不同TNM分期的肺癌證候分布特征。

3.1.2 病理學(xué)類(lèi)型與中醫(yī)證候分布的相關(guān)性肺癌的病理學(xué)類(lèi)型對(duì)臨床治療、判斷預(yù)后具有重要指導(dǎo)意義，探索不同病理類(lèi)型的肺癌患者中醫(yī)證候分布，可為中醫(yī)辨證治療提供參考。本研究納入的273篇文獻(xiàn)中，130篇(47.6%)以非小細(xì)胞肺癌為研究對(duì)象，其中14篇明確針對(duì)腺癌，2篇明確針對(duì)鱗癌，另有約半數(shù)研究(50.1%)未明確區(qū)分肺癌病理學(xué)類(lèi)型。以往研究結(jié)果提示，肺癌中醫(yī)證候分布與其病理學(xué)類(lèi)型之間的相關(guān)性暫不明確，不同臨床研究結(jié)果存在差異[9-10,14]。周舟等[10]收集100例門(mén)診及住院患者相關(guān)信息，發(fā)現(xiàn)肺癌的病理學(xué)類(lèi)型與中醫(yī)證型之間沒(méi)有相關(guān)性；徐曉翌等[14]收集96例非小細(xì)胞肺癌患者信息，發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌不同病理類(lèi)型與中醫(yī)分型間存在差異，其中腺癌患者寒濕證最多，其次為虛證，鱗癌患者氣陰兩虛證最多，其次為痰熱證。本研究結(jié)果顯示，現(xiàn)存研究中以非小細(xì)胞肺癌為研究對(duì)象的最多，共有130篇(47.6%)，其中明確針對(duì)腺癌14篇(10.8%)、鱗癌2篇(1.5%)，近半數(shù)(41.8%)肺癌中醫(yī)證候研究未明確針對(duì)具體的病理學(xué)類(lèi)型。這與臨床中非小細(xì)胞肺癌較為常見(jiàn)有關(guān)[1]，今后研究應(yīng)關(guān)注該問(wèn)題，明確不同病理類(lèi)型的肺癌患者中醫(yī)證候分布規(guī)律，為臨床辨證提供參考。

3.2 文獻(xiàn)研究與臨床調(diào)查是目前肺癌證候診斷規(guī)范研究的主要類(lèi)型文獻(xiàn)研究是證候研究的基礎(chǔ)，可為探索證候分布規(guī)律、建立證候標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)[15]。本研究結(jié)果顯示，肺癌中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)研究相對(duì)較少，且存在一定的局限性。首先，文獻(xiàn)研究屬于二次研究，納入研究中在辨證標(biāo)準(zhǔn)、研究方法、研究過(guò)程質(zhì)量控制等造成的差異無(wú)法避免，因此得出的結(jié)果也存在差異；其次，文獻(xiàn)研究較易收集證候、證素資料，但癥狀/舌脈等證候診斷指標(biāo)信息等原始資料的收集較困難，現(xiàn)存文獻(xiàn)研究多圍繞證候、證素的分布開(kāi)展，缺少對(duì)于常見(jiàn)證候的主、次癥及證候診斷條件的研究。因此，可將文獻(xiàn)研究作為證候診斷標(biāo)準(zhǔn)建立的基礎(chǔ)環(huán)節(jié)，初步篩選常見(jiàn)證候及相關(guān)診斷指標(biāo)。臨床研究是證候診斷標(biāo)準(zhǔn)建立的基礎(chǔ)，在中醫(yī)證候研究中正確使用流行病學(xué)調(diào)查的原則和方法，可以提高證候規(guī)范化研究的科學(xué)性、可靠性和真實(shí)性[16-17]。目前關(guān)于肺癌中醫(yī)證候的研究多以臨床調(diào)查研究為主，且文獻(xiàn)數(shù)量一直處于上升趨勢(shì)，但存在樣本量少、研究中心單一、地域分布局限等不足，尚需開(kāi)展大樣本、多中心的臨床調(diào)查。此外，專(zhuān)家咨詢(xún)是辨證規(guī)范研制的重要環(huán)節(jié)，可提高證候診斷規(guī)范的指導(dǎo)性[18]，目前在肺癌證候研究中缺乏以專(zhuān)家問(wèn)卷咨詢(xún)?yōu)橹饕问降难芯俊Ｎ墨I(xiàn)研究、臨床調(diào)查、專(zhuān)家問(wèn)卷調(diào)查是證候診斷規(guī)范研究的主要內(nèi)容及步驟，三者循序漸進(jìn)，可為證候診斷規(guī)范的形成提供依據(jù)[19]。本研究結(jié)果表明當(dāng)前肺癌中醫(yī)證候研究缺乏專(zhuān)家指導(dǎo)環(huán)節(jié)，忽略了專(zhuān)家意見(jiàn)的重要性，采用德?tīng)柗品▽?duì)專(zhuān)家意見(jiàn)進(jìn)行集成分析，廣泛提取專(zhuān)家經(jīng)驗(yàn)可為肺癌中醫(yī)證候研究提供重要指導(dǎo)。

3.3 多元統(tǒng)計(jì)分析與數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)是實(shí)現(xiàn)中醫(yī)證候診斷規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化、客觀化的關(guān)鍵技術(shù)多元統(tǒng)計(jì)方法是實(shí)現(xiàn)中醫(yī)證候定量化、規(guī)范化的重要手段，包括聚類(lèi)分析、因子分析、主成分分析等，可為證候分類(lèi)提供客觀依據(jù)[20]。數(shù)據(jù)挖掘方法通過(guò)對(duì)中醫(yī)證候數(shù)據(jù)的分類(lèi)研究，可以得到某證候的核心及預(yù)測(cè)因子，對(duì)反復(fù)采集的證候信息進(jìn)行分析并建立模型，使中醫(yī)辨證更加規(guī)范化、客觀化，主要包括關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、隱結(jié)構(gòu)、貝葉斯網(wǎng)絡(luò)等技術(shù)[21]。本研究結(jié)果顯示，肺癌中醫(yī)證候診斷規(guī)范研究中，多數(shù)研究?jī)H對(duì)肺癌證候相關(guān)信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，34.8%的研究涉及多元統(tǒng)計(jì)分析方法的運(yùn)用，4.0%的研究涉及數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，僅有3篇采用多元統(tǒng)計(jì)方法與數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)結(jié)合的方法分析證候、證素、癥狀之間的內(nèi)在聯(lián)系。近年來(lái)，多元統(tǒng)計(jì)方法、數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)及其聯(lián)合應(yīng)用成為中醫(yī)證候研究的熱點(diǎn)[22-25]，為中醫(yī)證候診斷規(guī)范的研制提供強(qiáng)有力的技術(shù)平臺(tái)，然而具體使用何種多元統(tǒng)計(jì)或數(shù)據(jù)挖掘方法，以及如何實(shí)現(xiàn)二者的有效結(jié)合仍需探索。中醫(yī)證候具有模糊性、復(fù)雜性、非線(xiàn)性等特點(diǎn)，整合、優(yōu)化臨床調(diào)查的資料與海量信息，最終使大量復(fù)雜的證候合理分類(lèi)成為可能。中醫(yī)證候研究應(yīng)加強(qiáng)多元統(tǒng)計(jì)方法及數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)的應(yīng)用，提高證候規(guī)范建立的科學(xué)性、客觀性。

3.4 建立客觀、規(guī)范的肺癌中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)缺乏規(guī)范的中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)是制約中醫(yī)療效的關(guān)鍵問(wèn)題。本文結(jié)果顯示，肺癌中醫(yī)辨證多參照《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則》[26]《中醫(yī)診斷學(xué)》及《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》教材、《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)·證候部分》[27]《中醫(yī)虛證辨證參考標(biāo)準(zhǔn)》[28]《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[29]等，缺乏規(guī)范、統(tǒng)一的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)，影響了中醫(yī)診療優(yōu)勢(shì)的發(fā)揮。因此，亟待建立科學(xué)、規(guī)范的證候診斷標(biāo)準(zhǔn)，以提高中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)的準(zhǔn)確率，充分發(fā)揮中醫(yī)藥治療肺癌的優(yōu)勢(shì)，提高臨床研究的可重復(fù)性[30-32]。

團(tuán)隊(duì)前期通過(guò)文獻(xiàn)研究、臨床調(diào)查、專(zhuān)家咨詢(xún)等環(huán)節(jié)，聯(lián)合采用多元統(tǒng)計(jì)分析及數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，建立并發(fā)布了慢性阻塞性肺疾病、社區(qū)獲得性肺炎、特發(fā)性肺纖維化等多種呼吸系統(tǒng)疾病的中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)[33-35]，總結(jié)了病證結(jié)合模式下中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)建立的關(guān)鍵環(huán)節(jié)及目前研制現(xiàn)狀[18-19]。針對(duì)上述問(wèn)題，我們將進(jìn)行以下研究：一是通過(guò)文獻(xiàn)研究初步探索肺癌中醫(yī)證候分布特征；二是基于文獻(xiàn)研究結(jié)果開(kāi)展專(zhuān)家問(wèn)卷調(diào)查，篩選肺癌中醫(yī)證候診斷要素；三是開(kāi)展多中心、大樣本的橫斷面臨床調(diào)查，聯(lián)合應(yīng)用多元統(tǒng)計(jì)分析及數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，擬定肺癌中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)，以期為臨床辨證及科研提供參考依據(jù)。