中成藥聯(lián)合ARB或ACEI治療IgA腎病的網(wǎng)狀Meta分析*

樓妍，袁軍，2，3，付彤飛，吳健，阮冬冬

1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)，湖北 武漢 430060；2.湖北省中醫(yī)院，湖北 武漢 430061；3.湖北省中醫(yī)藥研究院，湖北 武漢 430060

免疫球蛋白A(immunoglobulin A，IgA)腎病是最常見的原發(fā)性腎小球腎炎之一，也是導(dǎo)致終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)的重要原因[1]，約30%IgA腎病患者發(fā)病10～20年內(nèi)進展ESRD[2]。IgA腎病的主要特征為免疫球蛋白在腎小球系膜區(qū)沉積，表現(xiàn)為無癥狀的鏡下血尿伴不同程度的持續(xù)蛋白尿及高血壓[3]。IgA腎病的發(fā)病機制尚未明確，可能與遺傳、免疫、環(huán)境、炎癥介質(zhì)、細胞因子以及腎素-血管緊張素-醛固酮(RAS)等多種因素有關(guān)[4]。糖皮質(zhì)激素是目前治療IgA腎病的常用藥[5]，對IgA腎病患者腎功能的保護作用得到了臨床驗證[6]，但長期服用的不良反應(yīng)及撤藥后反復(fù)的病情也成了新的難題。而中成藥能明顯填補西醫(yī)治療的不足，但臨床缺乏優(yōu)先用藥的依據(jù)。基于以上研究現(xiàn)狀，本文基于貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析，擬對6種常用于治療IgA腎病的中成藥(黃葵膠囊、雷公藤多苷片、正清風(fēng)痛片、金水寶膠囊、百令膠囊、火把花根片)聯(lián)合ACEI/ARB治療IgA腎病的臨床療效進行直接和間接比較，并評估安全性，為臨床提供客觀的循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準①研究類型：隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，包括中、英文；②研究對象：臨床確診為IgA腎病的患者，年齡、種族、性別、病程不限；③干預(yù)措施：試驗組給予中成藥聯(lián)合ACEI/ARB類藥物，對照組給予ACEI/ARB類藥物；④結(jié)局指標：有效率、24小時尿蛋白定量(24-hour urinary protein quantity，24hUPQ)、血肌酐(serum creatinine，Scr)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)納入研究應(yīng)至少包含上述結(jié)局指標之一。

1.2 文獻排除標準①非RCT，如綜述、動物實驗、理論指導(dǎo)、指南等；②重復(fù)及無法提取數(shù)據(jù)的研究；③中成藥之外的研究；④不完整或有嚴重錯誤的研究。

1.3 檢索策略計算機檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science等數(shù)據(jù)庫，收集從建庫至2021年4月發(fā)表的論文(包括碩士、博士學(xué)位論文等未發(fā)表的數(shù)據(jù))，無法獲取全文者用手工檢索的方式獲取相關(guān)文獻。檢索策略根據(jù)不同的數(shù)據(jù)庫制定，對主題、摘要、關(guān)鍵詞進行檢索，檢索采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式，中文檢索詞包括“中成藥”“黃葵膠囊”“雷公藤多苷片”“正清風(fēng)痛片”“金水寶膠囊”“百令膠囊”“火把花根片”等；英文檢索詞包括“Chinese patent medicine”“Huangkui capsule”“Tripterygium glycosides tablets”“Zhengqingfengtong tablet”“Jinshuibao capsule”“Bailing capsule”“colquhounia root tablet”“IgA nephropathy”等；限定詞包括臨床研究(clinical study)、多中心研究(multicenter study)、隨機對照試驗(randomized controlled trial)等。

1.4 文獻篩選與資料提取由兩名研究人員根據(jù)獨立瀏覽并篩選文獻，提取數(shù)據(jù)并進行交叉檢查。如有分歧，可尋求第3位研究人員意見。首先查重排除重復(fù)文獻，閱讀標題進行初篩，排除不相關(guān)的文獻；初篩后進一步閱讀全文，排除不符合標準的研究，提取內(nèi)容包括：①納入研究的基本信息(題名、作者、發(fā)表年月等)；②患者基本信息(性別、年齡、病程等)；③樣本量、干預(yù)和對照措施、藥物劑量、觀察療程等；④結(jié)局指標。

1.5 納入研究的質(zhì)量評價由兩位研究人員根據(jù)Cochrane手冊推薦的RCT偏倚風(fēng)險評估工具獨立評估，交叉核對結(jié)果，評價內(nèi)容包括隨機序列生成、隨機隱藏、盲法、數(shù)據(jù)完整性、撤出、其他偏倚等，并運用判定詞“high risk”“l(fā)ow risk”“unclear risk”對錄入文獻從7個方面進行質(zhì)量評估偏倚風(fēng)險。

1.6 統(tǒng)計分析運用RevMan 5.3、GEMTC軟件、R軟件進行分析。先使用RevMan 5.3對6種中成藥直接療效進行比較，并聯(lián)合GEMTC 軟件、R軟件軟件進行基于貝葉斯框架的網(wǎng)狀Meta分析對6種中成藥進行間接療效比較，使用均數(shù)差(MD)和可信區(qū)間(CI)表示并結(jié)合I2判斷異質(zhì)性大小，二分類變量的 “95%CI”不包含1、連續(xù)性變量的“95%CI”不包含0時，表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義，I2≤50%表示研究間異質(zhì)性較小，可以進行對比研究；I2>50%則表示研究間異質(zhì)性較大，需進一步使用隨機效應(yīng)模型或進行敏感性分析、亞組分析等。首先使用R軟件建立貝葉斯模型進行網(wǎng)狀Meta分析，模型采用4條馬爾科夫鏈來擬合，初始值2.5，設(shè)置迭代次數(shù)為 20 000，計算潛在尺度減少因子(potential scale reduc-tion factor，PSRF)定量分析診斷模型的收斂程度，趨于1.00提示收斂程度滿意，否則繼續(xù)迭代50 000次以達到模型收斂。如果存在閉環(huán)，檢測直接證據(jù)和間接證據(jù)之間的不一致性。繪制Rank等級圖，等級圖Rank數(shù)值(probability)越大，則表示該干預(yù)措施的效果(分辨有利因素或不利因素)在該等級(Rank)的概率越大。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻數(shù)量初檢得到5 564篇文獻，使用EndNote軟件刪除重復(fù)及不相關(guān)的動物實驗后剩余1 702篇。通過閱讀文獻名和摘要后，初篩得到 1 009 篇文獻。進一步閱讀全文，按照納排標準進行篩選，最終納入41篇中文文獻[7-47]。

2.2 納入文獻的質(zhì)量評價本研究最終納入41篇RCTs，共2 869例患者，包括7種干預(yù)措施，具體涉及到黃葵膠囊(Huangkui capsule，HK)、雷公藤多苷片(Tripterygium glycosides tablets，LGT)、正清風(fēng)痛片(Zhengqingfengtong tablet，ZQFT)、金水寶膠囊(Jinshuibao capsule，JSB)、百令膠囊(Bailing Capsule，BL)、火把花根片(colquhounia root tablet，HBHG)以及常規(guī)西藥ACEI/ARB類降壓藥。所有納入研究均說明了基線情況，組間有可比性，納入研究基本信息見表1。

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險評估納入的41篇文獻中，兩項研究[19，36]采用隨機數(shù)字表法，定義為“l(fā)ow risk”，兩項研究[7，18]采用隨機抽簽法，定義為“l(fā)ow risk”，兩項研究[35，46]未描述隨機方法，定義為“high risk”，其余所有研究均以“隨機”的字眼描述隨機方法，均定義為“l(fā)ow risk”；所有研究均未提及分配隱藏及盲法，定義為“unclear risk”；兩項研究[43，47]描述了后期隨訪信息，定義為“l(fā)ow risk”，其余所有研究均未報告隨訪信息或信息不夠排除偏倚風(fēng)險，定義為“unclear risk”；所有研究的期望結(jié)局指標均在文中表示或描述，定義為“l(fā)ow risk”；所有研究沒有表現(xiàn)明顯其他偏倚，但無法排除偏倚可能性，定義為“unclear risk”，偏倚風(fēng)險圖見圖1。

圖1 納入研究產(chǎn)生偏倚風(fēng)險的項目所占比例

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 有效率的傳統(tǒng)Meta分析及其網(wǎng)狀證據(jù)圖有效率網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖見圖2，形成以ACEI/ARB為中心的7個干預(yù)節(jié)點，以連線代表兩種干預(yù)措施存在直接比較，線的粗細代表納入研究的數(shù)量，各干預(yù)措施間不存在閉合環(huán)，即不存在各干預(yù)措施相互間的直接比較，所有干預(yù)措施比較均來自間接比較。其中，有關(guān)黃葵膠囊的研究最多。

注：A：ACEI/ARB；B：ACEI/ARB+百令膠囊；C：ACEI/ARB+火把花根片；D：ACEI/ARB+黃葵膠囊；E：ACEI/ARB+金水寶膠囊；F：ACEI/ARB+雷公藤多苷片；G：ACEI/ARB+正清風(fēng)痛片(后圖同)

傳統(tǒng)Meta分析顯示，黃葵膠囊、雷公藤多苷片、金水寶膠囊、百令膠囊、火把花根片、正清風(fēng)痛片聯(lián)合ACEI/ARB治療有效率均優(yōu)于單獨ACEI/ARB治療(P<0.05)，見表2。

表2 有效率的Meta分析

2.4.2 結(jié)局指標的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖本研究共包括7種干預(yù)措施(ACEI/ARB及 6 種中成藥)，干預(yù)措施之間均無直接比較的依據(jù)，故本研究將運用網(wǎng)狀 Meta 分析比較其間接療效。所有結(jié)局指標24hUPQ、Scr、BUN的網(wǎng)狀證據(jù)圖見圖3。連線代表存在干預(yù)措施間的直接比較，連線的粗細代表研究量的多少，無連線則代表不存在直接比較。

圖3 各結(jié)局指標的網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖

2.4.3 收斂程度評價運用R軟件構(gòu)建貝葉斯網(wǎng)狀模型，以Scr的收斂圖為例：各條馬爾可夫鏈在預(yù)迭代5 000次后上下波動較小，表明模型收斂程度滿意，無須增加運算系數(shù)，見圖4。從收斂診斷圖可知，各組在PSRF預(yù)迭代5 000次后迅速收斂趨近于1，結(jié)合使用Gemtc軟件計算各組RSRF均為1.00，說明不同鏈之間運算結(jié)果趨于相等，收斂程度滿意，見圖5。因此，研究建立的貝葉斯模型能有效預(yù)測后續(xù)結(jié)果，并在一致性模型下進行網(wǎng)狀Meta分析。

圖4 軌跡密度圖

圖5 收斂診斷圖

2.4.4 網(wǎng)狀Meta分析治療有效率方面：黃葵膠囊、雷公藤多苷片、正清風(fēng)痛片、金水寶膠囊、百令膠囊、火把花根片聯(lián)合ACEI/ARB均優(yōu)于單獨ACEI/ARB治療；降低24hUPQ、Scr方面：黃葵膠囊、雷公藤多苷片、正清風(fēng)痛片、金水寶膠囊、百令膠囊、火把花根片聯(lián)合ACEI/ARB均優(yōu)于單獨ACEI/ARB治療；降低BUN方面：黃葵膠囊、雷公藤多苷片、正清風(fēng)痛片、百令膠囊、火把花根片聯(lián)合ACEI/ARB均優(yōu)于單獨ACEI/ARB治療，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見圖6。

圖6 各結(jié)局指標的森林圖

2.4.5 治療措施排序根據(jù)固定效應(yīng)模型比較結(jié)果，使用R軟件GEMTC包制作有效率、Scr、BUN、24hUPQ的Rank Probability圖，用柱狀圖代表療效。結(jié)合Rank probability圖、Meta分析、gemtc軟件計算的相對效應(yīng)(Relative effects)結(jié)果與納入文獻結(jié)果，其中有效率結(jié)果需要迭代50 000次使PSRF趨近于1.00，最終得出：①有效率排序：百令膠囊(B)>雷公藤多苷片(F)>火把花根片(C)>黃葵膠囊(D)>正清風(fēng)痛片(G)>金水寶膠囊(E)>單純ACEI/ARB(A)；②降低Scr水平排序(圖中按治療后Scr高低排列，故結(jié)果倒序)：火把花根片(C)>百令膠囊(B)>雷公藤多苷片(F)>金水寶膠囊(E)>黃葵膠囊(D)>正清風(fēng)痛片(G)>單純ACEI/ARB(A)；③降低BUN水平排序(圖中按治療后BUN高低排列，故結(jié)果倒序)：雷公藤多苷片(F)>百令膠囊(B)>黃葵膠囊(D)>火把花根片(C)>單純ACEI/ARB(A)>正清風(fēng)痛片(G)；④降低24hUPQ水平排序(圖中按治療后24 h尿蛋白(24hUPQ)高低排列，故結(jié)果倒序)：正清風(fēng)痛片(G)>百令膠囊(B)>火把花根片(C)>雷公藤多苷片(F)>黃葵膠囊(D)>金水寶膠囊(E)>單純ACEI/ARB(A)，見圖7。

注：A：ACEI/AKB；B：百令膠囊；C：火把花根片；D：黃葵膠囊；E：金水寶膠囊；F：雷公藤多苷片

2.4.6 安全性評價本研究共有18篇研究[8，10，12，14，16-18，20，26，31，34-35，39，42，43，45-46]報道了不良反應(yīng)的發(fā)生，6種中成藥聯(lián)合ACEI/ARB均有不良反應(yīng)的發(fā)生，其中發(fā)生咳嗽和消化道反應(yīng)較多，除1篇研究[39]改用ACEI，干咳[43]更換為科素亞緩解咳嗽外，其余研究均未描述癥狀轉(zhuǎn)歸；出現(xiàn)肝功能異常的3篇研究[14，17，39]在減少用藥量或加用護肝藥物后癥狀好轉(zhuǎn)，見表3。

表3 納入文獻的不良反應(yīng) 例

3 討論

IgA腎病表現(xiàn)為以IgA為主的免疫復(fù)合物沉積在腎小球系膜區(qū)或毛細血管袢，導(dǎo)致不同程度的腎小球腎炎和系膜增生，導(dǎo)致腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化[48]，最終進展至ESRD。研究發(fā)現(xiàn)，腎臟病理改變、Scr、BUN和24hUPQ等危險因素會使IgA患者進展為IgA腎病的風(fēng)險增加15倍[49]，因此，早期干預(yù)進展性IgA腎病顯得格外重要。有研究表明，ACEI/ARB能夠更好控制IgA 腎病患者血壓和24hUPQ等[50]。

IgA腎病屬中醫(yī)“尿血”“腰痛”“水腫”等范疇?！端貑枴庳收摗吩疲骸鞍茻嵊诎螂?，則癃溺血[51]?！痹摬≡诖罅渴褂眉に睾兔庖咭种苿r，常表現(xiàn)為陰虛火旺、熱毒熾盛等，減少激素及免疫抑制劑的使用后多表現(xiàn)為肝腎陰虛證和脾腎陽虛證等，IgA的病機轉(zhuǎn)換多呈由實轉(zhuǎn)虛，由陰虛轉(zhuǎn)為氣陰兩虛、陰陽兩虛的過程，與脾腎關(guān)系尤為密切。本研究中的百令膠囊能有效改善患者炎性水平，抑制蛋白尿的產(chǎn)生，同時有促進腎小管細胞修復(fù)及增殖的作用[52]，雷公藤多苷片能夠減輕蛋白尿[53]。黃葵膠囊在治療IgA時可通過調(diào)節(jié)TGF-β1 表達而減少尿蛋白的排出，一定程度上保護腎功能[54]。金水寶膠囊屬于蟲草制劑，蟲草能增強機體免疫功能，并減少IgA腎病大鼠腎小球免疫復(fù)合物的沉積[55]，緩解IgA的迅速進展。

本研究運用貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析綜合多項臨床數(shù)據(jù)，將多個單一干預(yù)措施的RCTs通過同一干預(yù)措施聯(lián)系起來，實現(xiàn)對6種中成藥聯(lián)合ACEI/ARB治療IgA的間接對比，初步解決因缺乏直接對比的療效差異與優(yōu)先級問題。同時將不同廠家生產(chǎn)的ACEI/ARB作為同一類干預(yù)措施便于研究進行合并分析，雖中成藥涉及的產(chǎn)地、批次不盡相同，但從Meta分析的角度考慮，嚴格按照產(chǎn)地、廠家、批次等進行篩選帶來的偏倚風(fēng)險更大，異質(zhì)性將遠大于不考慮產(chǎn)地、廠家、批次的情況。

首先，傳統(tǒng)Meta分析結(jié)果顯示，黃葵膠囊、雷公藤多苷片、金水寶膠囊、百令膠囊、火把花根片、正清風(fēng)痛片聯(lián)合ACEI/ARB治療有效率均優(yōu)于單獨ACEI/ARB治療，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)合網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果和文獻信息，在治療有效率方面：百令膠囊聯(lián)合ACEI/ARB療效最佳。百令膠囊[56]是一種蟲草制劑，能有效減輕毒性反應(yīng)及促進細胞增殖，抑制細胞活化及促纖維化效應(yīng)，其治療IgA腎病作用機制表現(xiàn)在提高免疫、抗炎、延緩腎纖維化從而達到保護腎臟功能的作用[57]。在降低Scr方面，火把花根片聯(lián)合ACEI/ARB療效最佳。在降低BUN方面，雷公藤多苷片聯(lián)合ACEI/ARB療效最佳。在降低24hUPQ方面，正清風(fēng)痛片聯(lián)合ACEI/ARB療效最佳?；鸢鸦ǜ?、雷公藤多苷片、正清風(fēng)痛片都是具有免疫作用的中成藥，聯(lián)合治療中在降低Scr、尿紅細胞計數(shù)、24hUPQ[58]比西藥常規(guī)治療優(yōu)勢明顯。雷公藤多苷片是從衛(wèi)矛科雷公藤屬植物根中提取的總苷，主要成分為酯類化合物及生物堿[59]，具有抗炎、延緩腎纖維化、抑制免疫、保護足細胞[60]、糾正糖脂代謝紊亂、減少蛋白尿、抗腫瘤等多種藥理作用?；鸢鸦ǜ瑢傩l(wèi)茅科雷公藤屬的一種，除了能減少24hUPQ和Scr，還能抑制毛細血管的通透性，達到抑制增生的效果[61]。正清風(fēng)痛片主要成分是青藤堿。中醫(yī)認為，其有祛風(fēng)除濕、活血、化瘀、消腫止痛的作用。研究表明，青藤堿可以通過降低小鼠血清中的肌酸酐和BUN，改善腎小管細胞組織學(xué)結(jié)構(gòu)，從而對抗缺血/再灌注引發(fā)的腎損傷[62]。青風(fēng)藤具有良好的抗炎作用，可抑制促炎細胞因子白細胞介素-1β和白細胞介素-6的產(chǎn)生及基質(zhì)金屬蛋白酶-2和基質(zhì)金屬蛋白酶-9的表達[63]，并促進金屬蛋白酶組織抑制劑-1和金屬蛋白酶組織抑制劑-3的表達達到抗炎的目的，其抗炎作用可表現(xiàn)為促進腎上腺素皮質(zhì)激素的分泌，產(chǎn)生非特異性抗炎作用進而抗炎、抗氧化、鎮(zhèn)痛、減少蛋白尿、調(diào)節(jié)免疫[64]等。

本研究尚存在以下不足之處：①納入RCTs均未檢索到注冊方案，可能存在一定的選擇性偏倚。②納入RCTs的質(zhì)量較低，如均為提及盲法及分配隱藏等。③納入RCTs均為小樣本、單中心研究。④6種中成藥納入的RCTs的數(shù)量和樣本量有較大差異，例如金水寶膠囊僅納入3篇文獻，265例患者，因此，可能導(dǎo)致不同中成藥的證據(jù)級別不足。⑤納入的文獻均為中文文獻，缺乏國際性文獻。⑥納入RCTs研究周期普遍偏短，多缺乏遠期隨訪及評估?；谝陨喜蛔?，所得結(jié)果仍需要更多高質(zhì)量、多中心、大樣本、雙盲及有后續(xù)隨訪的 RCTs 進行補充完善。