銀丹解毒顆粒治療SARS-CoV-2變異株B.1.1.7 COVID-19臨床觀察*

任婕，劉遙，吳秀艷，王憲波

1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院，北京 100015；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，北京 102488

2020年9月SARS-CoV-2變異株B.1.1.7從英國(guó)開(kāi)始出現(xiàn)，已傳播到世界多個(gè)國(guó)家和地區(qū)。該變異毒株的高傳播率引起了國(guó)際社會(huì)的廣泛關(guān)注。2021年1月該變異株第一次在中國(guó)境內(nèi)流行，造成了北京市內(nèi)的社區(qū)傳播及聚集性發(fā)病疫情。目前，還沒(méi)有針對(duì)該病毒的有效治療藥物。在過(guò)去一年新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)的救治過(guò)程中，中醫(yī)藥發(fā)揮了積極作用[1-3]。中醫(yī)藥應(yīng)對(duì)SARS-CoV-2變異株B.1.1.7 COVID-19效果如何，這已成為業(yè)內(nèi)關(guān)注的問(wèn)題。根據(jù)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院收治的相關(guān)患者情況，本研究首次報(bào)道中醫(yī)藥對(duì)SARS-CoV-2變異株B.1.1.7 COVID-19的治療作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2021年1月18日至2月1日首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院收治的17例SARS-CoV-2變異株B.1.1.7 COVID-19(普通型)確診患者作為研究對(duì)象。根據(jù)入院后是否即刻口服銀丹解毒顆粒分為兩組。觀察組Ⅰ為入院即口服銀丹解毒顆粒，觀察組Ⅱ?yàn)槿朐? d后開(kāi)始口服銀丹解毒顆粒。兩組患者年齡、性別、病程、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、基礎(chǔ)病、吸煙史等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組患者一般資料比較 例(%)

1.2 治療方法兩組均在對(duì)癥和支持治療基礎(chǔ)上，口服銀丹解毒顆粒，方藥組成：炙麻黃、生石膏、金銀花、桑白皮、葶藶子、黃芩、升麻、玄參、牡丹皮、生地黃、炒白術(shù)，由北京春風(fēng)藥業(yè)有限公司(注冊(cè)號(hào)：Z20200012000)提供，每次1～2袋(12～24 g)，每日3次。觀察組Ⅰ入院第1天即用藥，觀察組Ⅱ入院 4 d 后用藥。

1.3 觀察指標(biāo)觀察兩組治療前后主要癥狀(發(fā)熱、咳嗽、嗅覺(jué)、味覺(jué)減退等)持續(xù)時(shí)間，外周血白細(xì)胞(white blood cells，WBC)計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞(lymphocyte，LY)計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞絕對(duì)值的比值(ratio of neutrophil to lymphocyte absolute value，NLR)、血清淀粉樣蛋白A(serum amyloid A，SAA)、新冠病毒核酸Ct值的變化及胸部CT改善情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療后主要癥狀持續(xù)時(shí)間比較觀察組Ⅰ7例出現(xiàn)發(fā)熱癥狀(77.78%)，觀察組Ⅱ8例出現(xiàn)發(fā)熱癥狀(100%)。觀察組Ⅰ發(fā)熱持續(xù)時(shí)間為6.00(3.00，7.00)d，觀察組Ⅱ?yàn)?.00(3.50，7.75)d，兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組Ⅰ咳嗽咳痰、咽部不適持續(xù)時(shí)間明顯短于觀察組Ⅱ(P<0.01)，觀察組Ⅰ胸悶持續(xù)時(shí)間短于觀察組Ⅱ(P<0.05)。兩組乏力、嗅覺(jué)減退、味覺(jué)減退、食欲減退、腹瀉持續(xù)時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)圖1、表2。

圖1 兩組治療后主要癥狀持續(xù)時(shí)間比較

表2 兩組主要癥狀持續(xù)時(shí)間比較 (d)

2.2 兩組患者不同時(shí)間實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較兩組患者治療前實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。入院第7天，兩組患者的外周血WBC計(jì)數(shù)、LY計(jì)數(shù)均高于入院時(shí)，NLR低于治療前，SAA高于治療前，兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。入院第14天，兩組患者的WBC計(jì)數(shù)、LY計(jì)數(shù)高于入院第7天，NLR低于入院第7天；觀察組ⅠSAA在入院第14天顯著低于入院第7天(P=0.001)，觀察組ⅡSAA在入院第14天低于入院第7天(P=0.059)。兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者不同時(shí)間實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.3 兩組患者不同時(shí)間SARS-CoV-2核酸(鼻咽拭子)Ct值比較兩組患者治療前SARS-CoV-2核酸Ct值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。入院第7天、第14天和第21天，兩組患者新冠病毒核酸Ct值均高于治療前，兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)圖2。

圖2 兩組患者不同時(shí)間SARS-CoV-2核酸(鼻咽拭子)Ct值比較

2.4 兩組患者肺部炎癥消退時(shí)間比較總體肺部急性滲出性病變消退時(shí)間為16.00(13.00，18.00)d，觀察組Ⅰ為14.00(10.00，16.00)d，觀察組Ⅱ?yàn)?8.00(16.00，20.25)d，兩組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.010)，見(jiàn)圖3。

圖3 兩組患者肺部炎癥消退時(shí)間比較

2.5 典型患者胸部CT變化兩組患者胸部CT均顯示雙肺病變，可見(jiàn)炎性滲出、磨玻璃密度影以及實(shí)變影等，典型患者胸部CT變化見(jiàn)圖4。

注：本圖為觀察組Ⅰ中1例68歲男性患者口服銀丹解毒顆粒治療過(guò)程中胸部CT影像變化。A：入院第12天，雙肺多發(fā)斑片團(tuán)片狀磨玻璃密度灶，部分病灶可見(jiàn)部分實(shí)變影；B：入院第16天，治療后，雙肺胸膜下多發(fā)團(tuán)片狀磨玻璃密度影伴實(shí)變，病變范圍較前略吸收縮??；C：入院第28天，病變范圍較前吸收縮?。籇：出院后第14天復(fù)查，雙肺胸膜下多發(fā)磨玻璃密度影伴索條，病變范圍較前明顯吸收縮小

2.6 兩組發(fā)生重型/危重型的比例、不良反應(yīng)情況比較兩組均無(wú)患者病情進(jìn)展為重型、危重型，無(wú)藥物相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

SARS-CoV-2在進(jìn)化過(guò)程中容易發(fā)生基因突變。SARS-CoV-2變異株B.1.1.7具有高度傳染性的變異病毒最初于2020年9月在英格蘭南部被發(fā)現(xiàn)[4]，目前已蔓延到世界上的100多個(gè)國(guó)家和地區(qū)。SARS-CoV-2變異株 B.1.1.7攜帶17個(gè)位點(diǎn)突變，其中N501Y是發(fā)生在刺突蛋白受體結(jié)合域的一個(gè)突變，該突變可能導(dǎo)致了傳染性的增加[5-7]。SARS-CoV-2變異株B.1.1.7的接觸感染可能性(繼發(fā)感染率)比其他變體高30%～50%[8]。雖然該突變株病毒致病性還不確定[9-10]，但本次研究發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2變異株B.1.1.7 COVID-19患者普遍伴有發(fā)熱癥狀，發(fā)熱人數(shù)占觀察總?cè)藬?shù)的88.24%，高于先前文獻(xiàn)報(bào)道的非變異毒株COVID-19患者的發(fā)熱率[11-12]。

中醫(yī)認(rèn)為，COVID-19屬于“疫病”范疇。SARS-CoV-2變異株B.1.1.7 COVID-19的病因?yàn)楦惺芤叨局?，核心病機(jī)為疫毒犯(閉)肺。其病位在肺，涉及脾、胃，延及心腎。銀丹解毒顆粒是我院研發(fā)的治療COVID-19的中藥制劑，本研究組早期的研究結(jié)果表明，該藥具有縮短發(fā)熱時(shí)間、促進(jìn)炎癥滲出物吸收、調(diào)節(jié)免疫、促進(jìn)病毒核酸轉(zhuǎn)陰的作用，安全性較好[13-14]。銀丹解毒顆粒由麻杏石甘湯、清瘟敗毒飲和葶藶大棗瀉肺湯等經(jīng)典名方加減化裁而成，具有宣肺透邪、解毒涼血作用[15]，適用于COVID-19疫毒犯(閉)肺證，可用于COVID-19輕型、普通型和重型患者的治療。方中麻黃辛溫，可宣肺平喘，解表散邪；石膏辛甘大寒，清熱生津，解肌透邪。兩藥配伍，一溫一寒相制為用，使宣肺而不助熱，清肺而不留邪[16]。黃芩長(zhǎng)于瀉肺火，清上焦?jié)駸?。金銀花氣味芳香，既能疏散風(fēng)熱，清熱解毒，又可避穢化濁。用葶藶之苦，瀉肺中痰火，配伍桑白皮，共奏下氣平喘、利水消腫之功。生地黃、牡丹皮則專于涼血解毒，養(yǎng)陰化瘀。佐以玄參以清血熱。升麻解毒透邪外出。炒白術(shù)用以補(bǔ)脾益肺，培土生金，扶正祛邪。諸藥合用，既清氣分之火，又涼血分之熱，兼能顧護(hù)脾胃之氣?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，麻杏石甘湯可通過(guò)提高機(jī)體的免疫功能，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的表達(dá)和分泌，從而減輕肺部炎癥，改善流感病毒性肺炎小鼠的一般狀況[17]。研究顯示，金銀花等中藥通過(guò)阻斷SARS-CoV-2的S蛋白與人體血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2結(jié)合，發(fā)揮治療COVID-19的作用[18]。黃芩通過(guò)阻斷血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2進(jìn)而阻止SARS-CoV-2進(jìn)入細(xì)胞，此外，它可以通過(guò)影響白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-10、干擾素-γ、腫瘤壞死因子和C反應(yīng)蛋白的水平來(lái)抑制細(xì)胞因子風(fēng)暴[19]。白術(shù)含有黃酮、苯醌和多糖等多種化學(xué)成分，具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫，胃腸黏膜保護(hù)等多重作用[20]。清瘟敗毒飲中含多種解毒涼血中藥，現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，其具有解熱、拮抗血小板凝聚、降低血液黏度、抗炎、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗菌、抗病毒等藥理作用[21]。體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，銀丹解毒顆粒通過(guò)減少炎癥因子的釋放發(fā)揮抗炎作用，NF-κB通路是銀丹解毒顆粒抗COVID-19治療效果的關(guān)鍵通路之一[14]。

在西醫(yī)常規(guī)對(duì)癥治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合銀丹解毒顆粒治療SARS-CoV-2變異株B.1.1.7 COVID-19，取得了較為滿意的臨床療效。及早服用銀丹解毒顆粒可以在以下兩方面發(fā)揮更好作用：①加快患者癥狀改善，縮短咳嗽、胸悶等呼吸道癥狀持續(xù)時(shí)間；②促進(jìn)肺部炎癥吸收。此外，SARS-CoV-2核酸Ct值代表熒光定量PCR儀能夠檢測(cè)出熒光到達(dá)預(yù)先設(shè)定閾值的循環(huán)數(shù)，Ct值與病毒載量有關(guān)，病毒載量越高，Ct值越小[22]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者入院第7天、14天、21天的SARS-CoV-2核酸Ct值均較入院第1天升高，呈逐漸上升趨勢(shì)，提示在治療過(guò)程中患者體內(nèi)的病毒載量逐漸下降，病情趨于好轉(zhuǎn)。

面對(duì)新發(fā)突發(fā)傳染病，在當(dāng)前缺乏有效抗病毒治療藥物的情況下，早期應(yīng)用中醫(yī)藥干預(yù)，發(fā)揮中藥復(fù)方“多靶點(diǎn)、多途徑、整體調(diào)節(jié)”的優(yōu)勢(shì)，在緩解病情、縮短病程、改善預(yù)后等方面具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。即便是面對(duì)SARS-CoV-2變異株B.1.1.7 COVID-19，銀丹解毒顆粒同樣顯示了良好療效。由于本研究樣本量較小，研究結(jié)果存在一定局限性，后續(xù)尚需開(kāi)展大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步評(píng)價(jià)銀丹解毒顆粒對(duì)SARS-CoV-2變異株B.1.1.7 COVID-19的臨床療效。